付宏偉，李慧，李靜，戰(zhàn)宏梅，程延祥

(1.中國科學院長春應用化學研究所高分子物理與化學國家重點實驗室，吉林長春 130022;2.中國科學院大學，北京 100039)

(PPh3)2Pd(Ar)Br在Suzuki偶聯(lián)反應中的應用*

付宏偉1，2，李慧1，李靜1，2，戰(zhàn)宏梅1，程延祥1

(1.中國科學院長春應用化學研究所高分子物理與化學國家重點實驗室，吉林長春 130022;2.中國科學院大學，北京 100039)

芳基鈀(Ⅱ)化合物(PPh3)2Pd(Ar)Br(1a～1e)與苯硼酸(2)經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應定量合成了一系列取代聯(lián)苯(3a～3e)，其結構經(jīng)1H NMR確證?？疾炝溯o助膦配體、反應溫度、反應溶劑、反應時間、原料配比及芳環(huán)上取代基對偶聯(lián)反應的影響。實驗結果表明，在最佳反應條件［1 1 mmol，n(1)/n(2)=1/1，不加膦配體，甲苯/水為溶劑，于60℃～90℃反應3 h～24 h］下，可定量生成3;過量輔助膦配體和低反應溫度不利于偶聯(lián)反應中金屬轉移和還原消除的順利進行，收率較低;芳環(huán)上帶有吸電子基團時則有利于金屬轉移和還原消除，收率較高。

芳基鈀(Ⅱ)化合物;Suzuki偶聯(lián)反應;金屬轉移;還原消除;電子效應;合成

鈀催化鹵代芳烴與芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應是構建C-C鍵的重要手段［1-3］，已成為合成多烯烴、苯乙烯和聯(lián)苯衍生物的有效方法之一，廣泛應用于有機功能材料、醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥以及有機合成中間體等領域［4-6］。Suzuki偶聯(lián)反應過程主要包含三個基元反應［7］，即氧化加成、金屬轉移和還原消除反應。其中，氧化加成是反應歷程的第一步，通常也是決速步驟［8-9］，對這一過程的研究相對系統(tǒng)和較為全面［10-12］。而相應的金屬轉移和還原消除過程由于反應速率較快，不利于實驗工作的實施，因而各種反應因素對它們的影響報道較少。

芳基鈀(Ⅱ)化合物(PPh3)2Pd(Ar)Br是Suzuki偶聯(lián)反應中由鹵代芳烴(Ar-X)與鈀(0)配合物經(jīng)氧化加成形成的中間體，分離出這些中間產(chǎn)物并以其為底物與芳基硼酸反應，可以闡明Suzuki偶聯(lián)反應中金屬轉移和還原消除過程及其影響因素，為偶聯(lián)反應的實際應用提供優(yōu)化的實驗條件。

本課題組［13-15］利用氧化加成反應合成了一系列芳基鈀(Ⅱ)化合物(1a～1e)。本文以1a～1e為底物與苯硼酸(2)經(jīng)Suzuki偶聯(lián)反應合成了一系列取代聯(lián)苯(3a～3e，Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR確證。并考察了輔助膦配體、反應溫度、反應溶劑、反應時間、原料配比及芳環(huán)上取代基對偶聯(lián)反應的影響。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV 300/400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)。

1 a～1e按文獻［13-15］方法制備;其余所用試劑均為分析純，其中二氯甲烷(DCM)，甲苯和THF均按標準方法除水。

1.2 3的合成通法

在裝有冷凝管的100 mL Schlenk瓶中依次加入1a～1e 1 mol，苯硼酸1 mol，Aliquat 336兩滴，2 mol·L-1K2CO3溶液5 mL和甲苯15 mL，攪拌下于30℃～90℃反應1 h～24 h。冷卻至室溫，分液，有機層用水(3×10 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，旋蒸除溶后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(二氯甲烷)=20∶1］純化得白色粉末3a～3e。

聯(lián)苯(3a):1H NMR δ:7.53(d，J=7.17 Hz，2H)，7.39～7.34(m，2H)，7.29～7.25(m，1H)。

4-硝基聯(lián)苯(3b):1H NMR δ:8.29(d，J= 8.00 Hz，2H)，7.73(d，J=7.92 Hz，2H)，7.62 (d，J=7.60 Hz，2H)，7.51～7.42(m，3H)。

4-氰基聯(lián)苯(3c):1H NMR δ:7.72(d，J= 7.88 Hz，2H)，7.57(d，J=8.28 Hz，2H)，7.67 (d，J=7.72 Hz，2H)，7.50～7.46(m，2H)，7.43～7.40(m，1H)。

4-甲基聯(lián)苯(3d):1H NMR δ:7.57(d，J= 7.36 Hz，2H)，7.48(d，J=7.44 Hz，2H)，7.43～7.39(m，2H)，7.35～7.29(m，1H)，7.24(d，J=7.64 Hz，2H)，2.39(s，3H)。

4-乙基聯(lián)苯(3e):1H NMR δ:7.57(d，J= 7.74 Hz，2H)，7.51(d，J=8.07 Hz，2H)，7.41～7.35(m，2H)，7.33～7.27(m，1H)，7.23(d，J=8.07 Hz，2H)，2.66(q，J=7.59 Hz，2H)，1.25(t，J=7.56 Hz，3H)。

2 結果與討論

2.1 反應條件優(yōu)化

以(PPh3)2Pd(Ph)Br(1a)與2的偶聯(lián)反應為模板，考察了附加膦配體、反應溫度、反應時間、反應溶劑及原料配比對產(chǎn)物收率的影響，實驗結果見表1。

(1)添加膦配體

在鈀(Ⅱ)化合物催化的Suzuki偶聯(lián)反應中，特別是輔助配體為三苯基膦(PPh3)時，通常要加入過量的膦配體，以抑制氧化加成過程中芳基-芳基交換副反應的發(fā)生［13］。

1 a 1 mmol，r1=Pd(Ⅱ)/PPh3，r2=n(1a)/n (2)=1/1，甲苯為溶劑，K2CO3為堿，Aliquat 336為相轉移催化劑，于30℃反應24 h，考察添加PPh3對3a收率的影響(No.1～No.4)。從表1可見，反應體系添加PPh3時，3a收率明顯降低。未添加PPh3時，3a收率為81.4%(No.1);隨著PPh3量的增加，收率逐漸降低;當r1=1/3時，收率降至34.9%(No.4)，說明過量PPh3不利于金屬轉移和還原消除過程。這與附加膦配體對氧化加成過程的影響恰好相反，其主要原因是由于過量膦配體在金屬轉移和還原消除過程中會包裹和進攻活性鈀(Ⅱ)中心，增強膦配體與中心鈀(Ⅱ)離子的配位能力，抑制輔助配體解離和阻礙兩個芳基形成順式構型，進而減緩還原消除的快速進行，降低偶聯(lián)反應產(chǎn)率［7］。

(2)原料配比(r2)

未添加PPh3，其余反應條件同2.1(1)，考察r2對3a收率的影響(No.1，No.5～No.7)。實驗結果表明，隨著2用量的增加，3a收率稍有提高(No. 5～No.7)，但2過量增加了產(chǎn)物純化難度，同時也造成原料2的浪費。綜合考慮，r2=1/1時較優(yōu)。

(3)反應溫度

r2=1/1，其余反應條件同2.1(2)，考察反應溫度對3a收率的影響(No.1，No.8～No.12)。實驗結果表明，隨著反應溫度升高，3a收率增加; 30℃時收率81.4%;60℃時收率迅速提高至99.6%;繼續(xù)升高溫度，收率變化不大(80℃，99.7%);溫度高于100℃，則收率降低，并伴有鈀黑出現(xiàn)。因此溫度升高能夠加速金屬轉移和還原消除過程，但溫度過高時，使得2自身偶聯(lián)和脫硼反應加速［7］，導致收率下降。值得注意的是，利用氧化加成制備芳基鈀(Ⅱ)化合物時，在低溫(如30℃)反應，無產(chǎn)物生成。

本文偶聯(lián)反應的最佳溫度為60℃～90℃。

(4)反應溶劑

反應溫度為60℃或75℃，其余反應條件同2.1(3)，分別考察了甲苯/水和THF/水為溶劑時對3a收率的影響(No.9～No.10，No.13～No. 14)。實驗結果表明，溶劑對鈀催化Suzuki反應的影響主要表現(xiàn)在金屬轉移步驟［16］。一般來講，單獨使用極性質(zhì)子溶劑(如乙醇)或者極性非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺)為反應介質(zhì)時，由于堿在反應體系中的濃度較低，導致金屬轉移過程很難進行。因此，這類反應通常采用有機溶劑與水兩相混合體系，并使用相轉移催化劑Aliquat 336，以加速金屬轉移過程。

從表1可見，以THF代替甲苯為溶劑時，收率變化較小(No.13～No.14)，基本接近定量反應，這是由于相轉移催化劑Aliquat 336的使用，弱化了溶劑極性差異所產(chǎn)生的影響。由于甲苯的沸點高于THF，有利于提高反應溫度，因而選取甲苯/水為反應溶劑。

(5)反應時間

甲苯/水為溶劑，反應溫度為65℃，其余反應條件同2.1(3)，考察反應時間對3a收率的影響(No.15～No.19)。實驗結果表明，反應時間為1 h時3a收率即可達94.8%;反應3 h獲得了接近定量的收率，與文獻［2］報道一致，也間接證實了氧化加成是Suzuki偶聯(lián)反應速率的決速步驟。

表1 偶聯(lián)反應條件優(yōu)化*Table 1Process optimization of coupling reaction

綜上所述，r2=1/1，不加膦配體，甲苯/水為溶劑，于60℃～90℃反應3 h～24 h，可定量生成偶聯(lián)產(chǎn)物3。

2.2 芳環(huán)上取代基對偶聯(lián)反應的影響

使用芳環(huán)上帶有不同取代基的芳基鈀(Ⅱ)化合物(1a～1e)與2反應，對比研究了取代基電子效應對金屬轉移和還原消除過程的影響。在優(yōu)化的反應條件［1 1 mmol，n(1)/n(2)=1/1，不加膦配體，甲苯/水為溶劑，于60℃～90℃反應3 h～24 h］下反應，盡管取代基不同，但偶聯(lián)產(chǎn)物收率均接近定量。在r2=1/1、不附加膦配體和甲苯/水為溶劑，僅縮短反應時間(1 h)和降低反應溫度(30℃)后，偶聯(lián)收率明顯降低(7%～18%)，且表現(xiàn)出差異，實驗結果見表2。由表2可見，相對于不含取代基的苯基鈀(Ⅱ)化合物參與的偶聯(lián)反應，芳環(huán)上帶有吸電子基團時有利于反應進行，偶聯(lián)產(chǎn)物收率明顯提高，且取代基吸電子能力愈強，收率愈高;而供電子基團則不利于反應進行，偶聯(lián)產(chǎn)物收率降低。這與電子效應對氧化加成過程的影響規(guī)律相似，也與文獻［16］報道的Suzuki偶聯(lián)反應結果一致。吸電子基團之所以能夠提高偶聯(lián)產(chǎn)物收率，在于其降低了中心金屬離子的電子云密度，有利于硼酸陰離子的進攻，同時使偶聯(lián)產(chǎn)物更易于脫離中心金屬，即加速了金屬轉移和還原消除過程。

表2 芳環(huán)上取代基對偶聯(lián)反應的影響*Table 2Effects of substituents of aromatic ring on coupling reaction

3 結論

芳基鈀(Ⅱ)化合物(1a～1e)與苯硼酸(2)經(jīng)直接偶聯(lián)反應合成了系列偶聯(lián)產(chǎn)物(3a～3e)。并對反應條件進行優(yōu)化，實驗結果表明，r2=n (1)/n(2)=1/1，不加膦配體，甲苯/水為溶劑，于60℃～90℃反應3 h～24 h，可定量生成偶聯(lián)產(chǎn)物;過量輔助膦配體和低反應溫度不利于偶聯(lián)反應中金屬轉移和還原消除的順利進行，收率較低;鹵代芳烴上的取代基同樣影響Suzuki偶聯(lián)反應進程，吸電子基團有利于偶聯(lián)反應中的氧化加成過程［7］，因此，研究不同取代基電子效應對反應的影響，可以更全面地理解偶聯(lián)反應中的金屬轉移和還原消除過程。研究結果為該類偶聯(lián)反應的擴展和應用提供有效的實驗依據(jù)。

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Applications of(PPh3)2Pd(Ar)Br in Suzuki Coupling Reaction

FU Hong-wei1，2，LI Hui1，LI Jing1，2，ZHAN Hong-mei1，CHENG Yan-xiang1

(1.State Key Laboratory of Polymer Physics and Chemistry，Changchun Institute of Applied Chemistry，Chinese Academy of Sciences，Changchun 130022，China;2.University of Chinese Academy of Sciences，Beijing 100039，China)

A series of substituted diphenyls(3a～3e)were synthesized by Suzuki coupling reaction of (PPh3)2Pd(Ar)Br(1a～1e)with phenylboronic acid(2)under the optimum reaction conditions［1 1 mmol，n(1)/n(2)=1/1，without auxiliary phosphine ligand，using toluene and H2O as a mixture solvent，at 60℃～90℃for 3 h～24 h］.The structures were confirmed by1H NMR.The results showed that additional auxiliary phosphine ligand and low reaction temperature were unfavorable to the transmetallation and reductive elimination process，deduced from the lower coupling yield，while the electron withdrawing substituent on the aryl unit could accelerate the aforementioned process，indicative of the higher coupling yield.

aryl Pd(Ⅱ)compound;Suzuki coupling reaction;transmetallation;reductive elimination;electronic effect;synthesis

O625.13;O614.8

A

1005-1511(2014)03-0404-04

2013-03-11;

2014-02-26

國家自然科學基金資助項目(21174141)

付宏偉(1981-)，男，漢族，江西德興人，博士研究生，主要從事有機金屬化合物的合成及其催化偶聯(lián)反應研究。

戰(zhàn)宏梅，E-mail:hmzhan@ciac.jl.cn