袁 田 郭姍琦 智亞芹 李 倩 夏 冰 王亞非 張翼鷟王 平

放療對初診時伴髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤患者的療效分析

袁 田①郭姍琦①智亞芹①李 倩①夏 冰①王亞非①張翼鷟①王 平②

目的：分析放療對初診時伴髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的療效及對預(yù)后的影響。方法：回顧性分析本院自2000年1月至2012年8月收治的52例初診時伴有髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床特點及其預(yù)后相關(guān)因素，分析放療療效及對預(yù)后的影響。結(jié)果：52例患者中位年齡60（31～81）歲，髓外病變最多見于軟組織（69.2%）。其中13例患者接受放療，中位放療劑量45 Gy?；颊哳A(yù)計總生存（OS）時間為42.5個月。而接受放療與否對患者總緩解率及預(yù)后差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。單因素分析顯示Hb≤110 g/L（P=0.009）、β2-MG≥5.5（P=0.049）為該類患者預(yù)后不良指標；Cox多因素分析顯示，僅β2-MG為本組患者的獨立預(yù)后因素（P=0.014）。結(jié)論：放療不能改善初診時伴髓外病變的MM患者的預(yù)后，可能需要聯(lián)合硼替佐米等新藥或進行自體造血干細胞移植來改善預(yù)后。

多發(fā)性骨髓瘤 放療 髓外病變 預(yù)后

1Department of Hematology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of

Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy of Tianjin,Tianjin 300060,China.

2Department of Radiotherapy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of

Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是以骨髓中惡性漿細胞無限制增殖，骨質(zhì)破壞，并伴有單克隆免疫球蛋白生成等為特征的一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤。通常多發(fā)性骨髓瘤細胞局限于骨髓，但也可發(fā)生于其他器官或組織，即髓外病變（extramedullary，EM）。MM并發(fā)EM多發(fā)生于疾病進展或復發(fā)時，是該病預(yù)后不良的標志［1］。目前關(guān)于放療在MM并發(fā)EM中的研究較少，現(xiàn)對本院52例初診時伴有髓外病變（EM）的多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的臨床特點及其預(yù)后進行分析，探究放療對該類患者的療效及預(yù)后影響，以供臨床借鑒。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集2000年1月至2012年8月天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院血液科收治的具有完整臨床資料的52例初診時出現(xiàn)髓外浸潤的多發(fā)性骨髓瘤患者資料。本研究中所有病例均依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）標準確診［2］。

52例患者的中位年齡為60（31～81歲），男女比例約為1.5：1?；颊呔驮\時的首發(fā)癥狀以脊椎骨骨破壞最常見，共20例（38.5%），其后依次為肋骨骨破壞（23%）、四肢骨骨破壞（5.7%）等。所有患者中，36例髓外病變?yōu)閱伟l(fā)，16例為多發(fā)（≥2處）。髓外病變最常見的受累部位為軟組織（36例），其次包括肺部（4例），胸、腹膜（3例），中樞神經(jīng)系統(tǒng)（2例），另7例為其他較少見的部位（包括腎盂、縱隔、淋巴結(jié)、卵巢等），且患者臨床癥狀多與髓外病變部位相關(guān)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 52例患者除2例為姑息性治療外，其余50例均行化療，其中單純化療12例、單純放療1例、化療聯(lián)合放療13例，放療劑量為22～60 Gy，中位放療劑量45 Gy、化療聯(lián)合自體造血干細胞移植3例，另有21例患者接受手術(shù)治療以改善癥狀?；煼桨付嗖捎煤型榛瘎?、糖皮質(zhì)激素、沙利度胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，部分接受了含有硼替唑米的治療方案。

1.2.2 觀察指標及療效評價 患者均進行血常規(guī)、肝腎功能、白蛋白、球蛋白、β2微球蛋白（β2-MG）、血鈣、乳酸脫氫酶、血/尿免疫球蛋白定量、免疫固定電泳及骨髓細胞學檢查，均接受包括X線、ECT、CT、MRI及PET-CT在內(nèi)的影像學檢查。部分患者進行了骨髓活檢、骨髓流式細胞術(shù)、胸腹腔穿刺、腰椎穿刺等檢查，部分患者還進行了包括FISH在內(nèi)的細胞遺傳學檢查。療效判定參照EBMT、IBMTR和ABMTR標準［3］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD），疾病進展（PD）。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有患者均隨訪至2013年8月，2例患者失訪，隨訪率為96.2%。總體生存期指從住院時間到死亡或者最后隨訪時間。利用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進行分析?？ǚ綑z驗分析患者臨床指標的差異，Kaplan-Merier進行單因素分析，Log-rank比較組間差異，對單因素分析有統(tǒng)計學意義的變量引入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

52例治療患者中，共44例可評估療效，其中11例（25%）為CR，18例（40.9%）為PR，5例（11.4%）為SD，10例（22.7%）為PD，治療總緩解率為65.9%。初診時伴髓外病變的52例EM患者中，13例接受放療，12例可評估療效，其中3例（25%）為CR，5例（41.7%）為PR，1例（8.3%）為SD，3例（25%）為PD，總緩解率（CR+PR）為66.7%。39例未行放療，32例可評估療效，其中8例（25%）為CR，13例（40.6%）為PR，4例（12.5%）為SD，7例（21.9%）為PD，總緩解率（CR+PR）為65.6%，二組總緩解率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 生存分析

中位隨訪30（7～92）個月，患者預(yù)計總生存（OS）時間為42.5個月（95%CI：31.7～53.3個月）；13例（25%）接受放療，中位放療劑量45（22～60）Gy，主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、白細胞減少及骨髓抑制等；另39例（75%）未行放療。接受放療的患者預(yù)計OS時間為43.3個月（95%CI：26.1～60.4個月），未接受放療者的預(yù)計OS時間為43.7個月（95%CI：31.8～55.5個月），二者預(yù)計OS時間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.833，圖1）。

單因素分析表明，性別、年齡、分型、ISS分期、白蛋白水平、漿細胞比例及放療與否均與本研究中的多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后無關(guān)（P＞0.05）；而Hb≤110 g/L（P=0.009）、β2-MG≥5.5 mg/L（P=0.049）為預(yù)后不良指標（圖2）。將單因素有意義的指標進行Cox多因素分析，結(jié)果顯示血清β2-MG水平為EM的獨立預(yù)后因素（HR=3.184，95%CI：1.267～8，P=0.014）。

表1 44例伴髓外病變多發(fā)性骨髓瘤療效評價 例（%）Table 1 Therapy and response criteria evaluation of 44 multiple myeloma patients with extramedullary disease n（%）

圖1 放療組與未放療組預(yù)計OSFigure 1 Overall survival rate of radiotherapy and non-radiotherapy groups

圖2 單因素分析多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后不良指標Figure 2 Prognostic analysis of multiple myeloma by univariate analysis

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種以單克隆漿細胞惡性增生并分泌大量單克隆免疫球蛋白為特點的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來發(fā)病率逐年增高，已成為全球繼非霍奇金淋巴瘤后的第二高發(fā)血液腫瘤［4］。流行病學研究也顯示該病在亞洲發(fā)病率逐年升高，可能與疾病早期檢測、工業(yè)化發(fā)展、肥胖及人口老齡化等相關(guān)［5］。

該病臨床上以溶骨性損害、反復感染、腎功能不全及貧血等為主要表現(xiàn)。本研究中患者的溶骨性損害多發(fā)生于脊柱，其次胸肋骨及四肢骨也有一定的發(fā)病率。通常情況下MM局限于骨髓，但有6%～20%的MM患者出現(xiàn)瘤細胞侵犯其他器官和組織，如軟組織、胃腸道、中樞神系統(tǒng)、淋巴結(jié)等而發(fā)生髓外病變［6］。Damaj等［7］報道了19例EM，發(fā)病部位其中以淋巴結(jié)、胸膜及軟組織多見，本研究結(jié)果顯示69.2%的髓外病變發(fā)生于軟組織，其次為胸腹膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴結(jié)等。Varettoni等［8］認為近年來伴有髓外浸潤的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生率的升高，可能與日益先進的影像診斷技術(shù)以及患者生存期延長相關(guān)。MM并發(fā)EM的確切機制目前尚不清楚，可能與瘤細胞免疫表型異常改變及趨化因子的異常表達有關(guān)，并且據(jù)臨床觀察顯示，合并髓外病變的骨髓瘤細胞更具有侵襲性，其生物學行為與局限于骨髓的漿細胞瘤有一定的區(qū)別。相關(guān)研究表明髓外病變的存在與否與疾病惡性程度及預(yù)后密切相關(guān)［9-10］。本研究前期的研究也表明伴髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后較不伴髓外病變者差［10］。

關(guān)于治療伴髓外病變的MM方案，目前尚無統(tǒng)一標準，一般采取局部放療、化療（包括新藥的應(yīng)用）及自體干細胞移植等綜合治療。放療可幫助此類患者緩解局部癥狀，改善生活質(zhì)量，但由于伴發(fā)EM的骨髓瘤為血液系統(tǒng)惡性腫瘤并且更具侵襲性，化療仍然是其主要治療手段。Yasuda等［11］認為低劑量的沙利度胺維持治療對于伴有髓外病變的MM患者，尤其是老年患者具有一定療效，本研究之前的顯示應(yīng)用沙利度胺與否對EM患者的近期療效及生存均無顯著影響［12］。蛋白酶體抑制劑硼替佐米為MM患者的一線用藥，而對于伴有髓外病變的MM而言，國內(nèi)外報道多認為采用硼替佐米有效［13］，但Makiko等［14］認為其療效尚不確切。新藥來那度胺治療伴發(fā)EM的骨髓瘤的療效新近證實有效［15］，但還需要更多病例的進一步證實。

放療是孤立性髓外漿細胞瘤（solitary plasmacytoma，SP）的標準治療［16］，但是關(guān)于其在EM中的作用，目前研究尚少。本組病例EM患者中接受放療的13例，與未行放療患者相比總緩解率差異無統(tǒng)計學意義，預(yù)計OS時間亦無明顯差異，提示本研究中放療與否對EM患者的近期療效及生存均無顯著影響均（P＞0.05）。但對于EM患者，目前放療多采用短療程、低劑量以減低毒性及患者住院時間，本研究13例接受放療治療的EM患者主要不良反應(yīng)為乏力、納差及照射局部Ⅰ度損傷皮炎，均未發(fā)生放療相關(guān)的Ⅱ級以上骨髓抑制和臟器功能損傷等嚴重不良反應(yīng)。因此，對于髓外病灶較大、需得到控制的患者，可采用放療聯(lián)合傳統(tǒng)化療或新藥，起輔助局控作用［17-18］。

此外，本研究還顯示β2-MG為該類患者的獨立預(yù)后因素，故臨床上定期對血清β2-MG的監(jiān)測較為重要。綜上，對于伴EM的MM患者，目前尚缺乏有效手段進行治療，放療可以起到局部輔助治療、緩解癥狀的作用，但仍然需要化療，特別是聯(lián)合硼替佐米、來那度胺等新藥或進行自體造血干細胞移植，提高緩解率、生存率、延長疾病緩解時間，從而改善預(yù)后。

1 Bladé J,de Larrea CF,Rosi?ol L.Extramedullary involvement in multiple myeloma[J].Haematologica,2012,97(11)：1618-1619.

2 International Myeloma Working Group.Criteria for the classification of monoclonal garnmopathies,multiple myeloma and related disorders：a report of the International Myeloma Working Group [J].Br J Haemato1,2003,121(5)：749-757.

3 Bladé J,Samson D,Reece D,et al.Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation.Myeloma Subcommittee of the EBMT.European Group for Blood and Marrow Transplant[J].Br J Haematol,1998,102(5)：1115-1123.

4 Ferlay J,Shin HR,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010(127)：2893-2917.

5 Tan D,Chng WJ,Chou T,et al.Management of multiple myeloma in Asia：resource-stratified guidelines[J].Lancet Oncol,2013,14 (12)：e571-581.

6 Weinstock M,Ghobrial IM.Extramedullary multiple myeloma[J]. Leuk Lymphoma,2013,54(6)：1135-1141.

7 Damaj G,Mohty M,Vey N,et al.Features of extramedullary and extraosseous multiple myeloma：a report of 19 patients from a single center[J].Eur J Haematol,2004,73(6)：402-406.

8 Varettoni M,Corso A,Pica G,et al.Incidence,presenting features and outcome of extramedullary disease in multiple myeloma：a longitudinal study on 1003 consecutive patients[J].Ann Oncol,2010 (21)：325-330.

9 Cerny J,Fadare O,Hutchinson L,et al.Clinicopathological features of extramedullary recurrence/relapse of multiple myeloma[J]. Eur J Haematol,2008,81(1)：65-89.

10 Zhang YZ,Zhi YQ,Wang YF,et al.Clinical features and outcome analyses of newly-diagnosed multiple myeloma with extramedullary involvements[J].Nat Med J China.2012,92(34)：2415-2418.［張翼鷟,智亞芹,王亞非,等.初診時伴發(fā)髓外病變的多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后因素分析[J].中華醫(yī)學雜志,2012,92(34)：2415-2418.］

11 Yasuda H,Ando J,Sato E,et al.Successful treatment of extramedullary tumors with low-dose thalidomide in patients with multiple myeloma[J].Intern Med,2010,49(23)：2617-2620.

12 Guo Shanqi,ZHI Yaqin,JIN Xin,et al.Efficacy comparision of thalidomide for 132 cases of newly diagnosed multiple myeloma with or without extramedullary disease[J].Journal of Leukemia＆Lymphoma.2013,22(1)：53-56.［郭姍琦,智亞芹,晉 鑫,等.沙利度胺治療132例初診時伴或不伴髓外病變多發(fā)性骨髓瘤的療效比較[J].白血病·淋巴瘤,2013,22(1)：53-56.］

13 Bladé J,Fernández de Larrea C,Rosi?ol L,et al.Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma：incidence,mechanism of extarmedullary spread,and treatment approach[J].J Clin Oncol,2011,29(28)：3805-3812.

14 Moriuchi M,Ohmachi K,Kojima M,et al.Three cases of bortezomib-resistant multiple myeloma with extramedullary masses[J].Tokai J Exp Clin Med,2010,35(1)：17-20.

15 Sher T,Miller KC,Deeb G,et al.Plasma cell leukaemia and other aggressive plasma cell malignancies[J].Br J Haematol,2010,150(4)：418-427.

16 Suh YG,Suh CO,Kim JS,et al.Radiotherapy for solitary plasmacytoma of bone and soft tissue：outcomes and prognostic factors[J]. Ann Hematol,2012,91(11)：1785-1793.

17 Aguado B,I?igo B,Sastre JL,et al.Extramedullary plasmacytomas in the context of multiple myeloma[J].Adv Ther,2011,28(7)：7-13.

18 Oriol A.Multiple myeloma with extramedullary disease[J].Adv Ther,2011,28(7)：1-6.

（2014-05-03收稿）

（2014-06-03修回）

（本文編輯：鄭莉）

Efficacy of radiotherapy for newly diagnosed multiple myeloma with extramedullary disease

Tian YUAN1,Shanqi GUO1,Yaqin ZHI,Qian LI1,Bing XIA1,Yafei WANG1,Yizhuo ZHANG1,Ping WANG2
Correspondence to:Yafei WANG;E-mail:drwang2005@163.com

Objective:To investigate the clinical efficiency and effect of radiotherapy on newly diagnosed multiple myeloma (MM)with extramedullary disease.Methods:The clinical features and prognostic factors were retrospectively analyzed in 52 patients hospitalized from January 2000 to August 2012 in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital.We analyzed the efficiency of radiotherapy and its effect on the prognosis of MM patients with extramedullary disease.Results:The median age among the 52 patients was 60 years,69.2%extramedullary multiple myeloma(EM)was found in soft tissues.Among all the EM patients,13 accepted radiotherapy with a median radiotherapy dose of 45 Gy.The estimated overall survival(OS)of patients with EM was 42.5 months. Radiotherapy did not show statistically significant influence both on disease response rate and overall survival(P＞0.05).Log-rank univariate analysis showed that Hb≤110 g/L(P=0.009)and β2-MG≥5.5(P=0.049)were poor prognostic factors of MM.Multivariate analysis with COX model showed that β2-MG was statistically significant(P=0.014).Conclusion:Radiotherapy does not improve the prognosis of patients with EM.Furthermore,patients with EM may need combination therapy,which includes administration of Bortezomib or autologous hemopoietic stem cell transplantation.

multiple myeloma,radiotherapy,extramedullary disease,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.20140931

袁田 醫(yī)學博士，住院醫(yī)師。研究方向為血液腫瘤的臨床診療及基礎(chǔ)。

①天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院血液科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）；②放療科

王亞非 drwang2005@163.com

E-mail：mdyuantian@163.com