王蕊　劉春艷

【摘 要】多羥基生物堿是糖環(huán)上的氧原子被氮原子取代而形成的一系列衍生物.廣泛存在于植物與微生物中，藥理學(xué)研究證實其具有高效的糖苷酶抑制活性，因此具有抗糖尿病、抗癌、抗結(jié)核等多種藥理活性，本文主要綜述了多羥基生物堿的分類純化及抗結(jié)核活性，并對其應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

【關(guān)鍵詞】多羥基生物堿；結(jié)核??；結(jié)核桿菌

1 結(jié)核病現(xiàn)狀

作為一種傳染病，結(jié)核病主要分為慢性與緩發(fā)兩種，發(fā)病年齡多為15-35歲，且治療效果欠佳，預(yù)后差。該病在上世紀(jì)又被稱為癆病，并且有“十癆九死”的說法。結(jié)核桿菌以呼吸道為媒介進(jìn)行傳播，病變部位主要在肺部，此外腹膜、腦膜、淋巴尤其是頸部淋巴也是其主要繼發(fā)部位，結(jié)核病一般為慢性病程，以乏力、低熱為主要全身癥狀，以咯血、咳嗽為呼吸系統(tǒng)的特異性癥狀，影像學(xué)主要表現(xiàn)為結(jié)核結(jié)節(jié)繼發(fā)干酪樣壞死和空洞。作為人類健康的主要威脅因素之一，結(jié)核病曾在歷史上大范圍的廣泛流行，世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示結(jié)核病新增患者每年約800萬，死亡人數(shù)更是高達(dá)200萬[1]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了其他多種傳染病如腹瀉、瘧疾及艾滋病的總死亡人數(shù)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)展尤其是臨床診斷和制藥水平的提高，自上世紀(jì)五十年代新一代抗結(jié)核藥物如異煙肼（INH）、利福平（RFP）不斷問世[2]，為有效治療結(jié)核病打下了堅實的基礎(chǔ)。但從上世紀(jì)80年代開始，不合理用藥以及治療的不徹底而產(chǎn)生的耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）和廣泛耐藥結(jié)核病（XDR-TB），以及結(jié)核桿菌與艾滋病毒等病原體共感染等問題[3]，使得藥物的抗結(jié)核效果顯著降低，結(jié)核病發(fā)病率明顯上升，因此深入研究結(jié)核病，探索新的靶向藥物，既是一個醫(yī)學(xué)相關(guān)性科學(xué)難題，又是一個關(guān)系到全人類身體健康的重大社會問題，絕對不容忽視。

2 多羥基生物堿

多羥基生物堿（Polyhydroxylated alkaloids），作為一種天然非化合產(chǎn)物，其在動物、植物及微生物體中廣泛存在，是一種重要的糖苷酶抑制劑。多羥基生物堿可以轉(zhuǎn)化為糖苷酶配體的天然類似物并通過與相應(yīng)活性位點特異性結(jié)合，發(fā)揮抑制效應(yīng)，多羥基生物堿有三個別稱，分別為亞氨基環(huán)多醇（Iminocyclitol）、氮雜糖（Azasugars）、糖類生物堿（SugarShapedA1ka1oids）。其在結(jié)構(gòu)上與單糖類似，單糖環(huán)中的氧原子被氮原子替換后就可以形成多羥基生物堿，由于含氮雜環(huán)的種類繁多，羥基的數(shù)目以及立體化學(xué)也不同，使得多羥基生物堿有著巨大的分子多樣性。迄今為止，已經(jīng)有超過100個的多羥基生物堿被分離得到。

依據(jù)含氮雜環(huán)具體結(jié)構(gòu)，多羥基生物堿共分為多羥基哌啶，多羥基吡咯烷，多羥基雙稠吡咯烷，多羥基去甲莨菪烷及多羥基吲哚里西啶生物堿五大類。

2.1 多羥基哌啶（Piperidine）生物堿

圖1 多羥基哌啶生物堿

Inouye等（日本）最早于1996年就成功獲得Nojirimycin 1，該物質(zhì)來源于鏈霉菌，是一種鏈霉菌相關(guān)抗生素。它是第一個純天然多羥基哌啶類生物堿，能夠介導(dǎo)葡萄糖苷酶活性的降低及最終失活[4]。隨后Nojirimycin B 3（甘露糖型野尻霉素N）[5]及Galactostatin 5（半乳糖型野尻霉素）[6]也相繼從鏈霉菌中獲得，但相關(guān)C-1位被羥基取代的化合物不是很穩(wěn)定，不便于分離和儲存。但通過催化氫化或者硼氫化鈉等還原條件，可以把它們轉(zhuǎn)化成為1-脫氧衍生物，來提高其穩(wěn)定性。

在發(fā)現(xiàn)微生物中含有多羥基生物堿后不久，1974年，人們從寥科植物蕎麥Fagopyrum esculentum中分離出首個植物來源的多羥基哌啶生物堿Fagamine 8[7]。隨后，人們從桑樹的樹根中得到DNJ 2[8]-Moranoline。該物質(zhì)被以后的研究證實也廣泛存在于細(xì)菌如鏈霉菌、桿菌中。DNJ可以充分抑制包括蔗糖酶、海藻糖酶、轉(zhuǎn)化酵素、麥芽糖酶及異麥芽糖酶在內(nèi)的多種α-葡萄糖苷酶的活性，而對葡萄糖苷酶I和II，β-葡萄糖苷酶，α-甘露糖苷酶，α-巖藻糖苷酶，α-半乳糖苷酶和β-半乳糖苷酶抑制活性較弱；DNJ的C-2差向異構(gòu)體DMJ 4（中文名：甘露糖型-1-脫氧野尻霉素）首先從豆科植物L(fēng)onchocarpus中分離到，之后，人們發(fā)現(xiàn)它與DNJ的C-1位羥甲基取代物HNJ 6（中文名：高野尻霉素）共存于大戟屬植物Omphalea diandra中[9]。2005年Crews從馬達(dá)加斯加島的海綿體獲得了Batzellasides這一多羥基哌啶生物堿，該生物堿主要通過較長的烷基鏈取C-1進(jìn)行合成，這也是首次從海洋生物中分離到多羥基生物堿[10]。

2.2 多羥基吡咯烷（Pyrrolidine）生物堿

圖2 多羥基吡咯烷生物堿

通過對毛魚藤樹葉的分離，人們于1976年發(fā)現(xiàn)了DMDP 10（全稱：2，5-Dihydroxyrnethyl-3，4-dihydroxypyrrolidine）[11]，隨后又從不同種類的植物或微生物中提取得到[12]。DMDP在結(jié)構(gòu)上與β-D-呋喃果糖相似，它對β-葡萄糖苷酶，α-葡萄糖苷酶，人β-木糖苷酶、β-半乳糖苷酶、溶酶體β-甘露糖苷酶產(chǎn)生強效抑制。從被發(fā)現(xiàn)之日起，DMDP就作為多羥基生物堿領(lǐng)域的模型化合物，吸引了化學(xué)家和生物化學(xué)家們的廣泛關(guān)注和深入研究。脫羥甲基DMDP衍生物1，4-Dideoxy-1，4-imino-D-arabinitol（D-ABI 9）首先發(fā)現(xiàn)于Angylocalyx boutiqueanus的果實中[13]，后來也從別的植物中分離得到，對α-葡萄糖苷酶有較強抑制性，它同DMDP一樣也是熱帶和溫帶植物普遍存在的二級代謝物。

Nash等通過分離野風(fēng)信子Hyacinthoides non-scripta，于1997年率先從其葉子中分離到2，5-Dideoxy-2，5-imino-D-glycero-D-manno-heptitol（homoDMDP 11）[14]，隨后人們又從風(fēng)信子Hyacinthus orientali的球莖和綿棗兒Scilla campanulata中分離得到。HomoDMDP對多種糖苷酶（海藻糖苷酶、β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶）均強效抑制。最新研究證實，6-C-butyl-DMDP 12對淀粉葡萄糖苷酶及β-葡萄糖苷酶抑制性強，該物質(zhì)主要由Adenophora triphylla var.japonica風(fēng)鈴分離得到，丁基取代DMDP 6號碳原子最終合成，遺憾的是，到目前為止其C-6位的相對構(gòu)型仍未確定[15]。

2001年，Kusano等人[16]從半邊蓮植物L(fēng)obelia chinensis Lour中分離到含芳香環(huán)的多羥基吡咯烷Radicamine A 13和Radicamine B 14，并發(fā)現(xiàn)它們對α-葡萄糖苷酶有很好的抑制性。有趣的是，與其它全R型的多羥基吡咯烷不同，它們的絕對構(gòu)型被定為全S型。而經(jīng)過某些科學(xué)家研究證明，它的絕對構(gòu)型和其它的多羥基吡咯烷一樣，均為全R型[17]。

其實，上述多羥基生物堿其羥基被不同程度糖基化的產(chǎn)物也經(jīng)常被分離到，例如通過對鏈霉素（Streptormyces sp. NK11687）分離，科研人員于1995年成功獲得Gualamycin 15[18]。

2.3 多羥基吲哚里西啶（Indolizidine）生物堿

圖3 多羥基吲哚里西啶生物堿

隨后的1981年，人們從澳大利亞板栗樹Castanospermum australe的種子中提取出Castanospermine 17（中文名：栗樹精胺），即1，6，7，8-四羥基-吲哚里西啶生物堿[19]。他是一個雙環(huán)衍生物，來源于DNJ，其晶體的X-射線衍射數(shù)據(jù)表明其六員環(huán)的立體化學(xué)具有葡萄糖的構(gòu)型[20]。從Castanospermum australe中還分離得到6-epi-castanospermine 18[21]和7-deoxy-6-epicastanospermine 19，前者分子中的哌啶環(huán)具有D-manno的構(gòu)型，它對人體內(nèi)的中性α-甘露糖苷酶具有好的抑制活性，而后者對真菌的淀粉葡萄糖苷酶具有弱的抑制活性。另兩個多羥基吲哚里西啶生物堿2-epi-Lentiginosine 21與Lentiginosine 20能夠由紫云英Astragalus lentiginous的葉子中分離得到，前者對真菌的淀粉葡萄糖苷酶具有相當(dāng)好的抑制活性，而后者對該酶則沒有抑制性[22]。

2.4 多羥基雙稠吡咯烷生物堿

圖4 多羥基雙稠吡咯烷生物堿

隨著Alexine 22從豆科植物Alexa leiopetala中被分離出來[23]，一類全新的C-3位被碳原子取代的雙綢吡咯烷生物堿引起了人們的關(guān)注。之后，人們從Castanospermum australe的種子中分離到Australine 23[24]，其晶體的X-射線衍射數(shù)據(jù)表明它與Alexine是互為C-7a差向異構(gòu)的一對一非對映異構(gòu)體，而且它可被看作是五員環(huán)的Castanospermine或者構(gòu)象固定的DMDP。Eugneia jambolana（桃金娘屬植物）及Casuarina equisetifolia（木麻黃屬植物）藥用價值極高，從前者的樹皮和后者的樹葉中，人們均分離到Casuarine 24[25]。近年來通過分離風(fēng)信子植物（Scilla campanulata、Hyacinthoids和non-scripta），成功得到雙稠吡咯烷 Hyacinthacine B1 26和 Hyacinthacine C1 27，分別替換了C-3、C-5上的碳原子[26]。具有長脂肪鏈的雙稠吡咯烷Broussonetine N 28是由小構(gòu)樹分離產(chǎn)生，它是第一個雙環(huán)形式存在的Broussonetines家族多羥基生物堿[27]。

2.5 多羥基去甲莨菪烷（Nortropane）生物堿

隨著Calystegines的成功分離，多羥基去甲莨菪烷類生物堿開始作為一個新的種屬存在（圖17）[28]。Calystegines結(jié)構(gòu)特點如下：1）具有N-去甲基莨菪烷的橋環(huán)結(jié)構(gòu)骨架；2）不同位置的橋環(huán)共同被多個輕羥取代，形成不同立體結(jié)構(gòu)；3）羥基取代C-1位（橋頭季碳）被羥基最終生成N，O-縮酮。

圖5 多羥基去甲莨菪烷生物堿

Calystegines是人類第一個發(fā)現(xiàn)的植物相關(guān)性非直接代謝產(chǎn)物，其參與細(xì)菌及植物相關(guān)聯(lián)系的調(diào)節(jié)。包括Convolvulus arrvernsis及Calystegia sepium在內(nèi)的旋花科植物及包括Physalis alkengi 及Atropa belladonna在內(nèi)的茄科植物是Calystegines的有效載體。Calystegines還存在于一些可食用的水果和蔬菜（如馬鈴薯，茄子，番茄，酸漿果和桑葚）中。分類上，現(xiàn)如今流行的分類方法主要是由于不同Calystegines所含輕基數(shù)不同，進(jìn)而分成的A類，B類和C類。而在這之前其主要分為A，B兩類，分類依據(jù)為其在紙電泳中的遷移程度，同時根據(jù)HPLC分離技術(shù)進(jìn)行細(xì)化，A類在此基礎(chǔ)上又分為A1，A2，A3等；同樣的方法也適用于Calystegine B。如果Calystegine B中氨基取代了1號碳原子上的羥基那么就會形成不同的去甲莨菪烷（Calystegine N），此外還可以分離獲得Calystegines相關(guān)的糖基化產(chǎn)物，在Nicandra physalodes果實中，我們就可以發(fā)現(xiàn)葡萄搪糖基化Calystegine B1 3號碳原子上的羥基后的相關(guān)產(chǎn)物[29]。

綜上所述，除了少數(shù)從微生物中分離外，大多數(shù)的多羥基生物堿都是從植物中分離出來的。從物種演化的角度看，有些微生物或植物產(chǎn)生的多羥基生物堿釋放到土壤中而被其它植物吸收并在機體內(nèi)累積。也有可能某些微生物如根瘤菌，它本身能產(chǎn)生多羥基生物堿，但是由于它與植物共生，后來人們從植物中提取出來，也就理所當(dāng)然的當(dāng)作是植物所產(chǎn)生的了。

3 多羥基生物堿與結(jié)核病

眾所周知，抗結(jié)核桿菌主要的作用靶點之一就是其細(xì)胞壁，只要能把結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁破壞了，基本上就會消滅結(jié)核。結(jié)核桿菌細(xì)胞壁主要有阿拉伯呋喃糖、半乳呋喃糖和甘露吡喃糖等物質(zhì)組成的。具有抗結(jié)核活性的多羥基生物堿類化合物乙胺丁醇（Ethambutol，EMB），其主要的抗結(jié)核原理就是能降低阿拉伯呋喃糖糖基轉(zhuǎn)移酶的活性來減少細(xì)胞壁中阿拉伯糖的合成的，使結(jié)核桿菌的細(xì)胞壁變得十分脆弱，使結(jié)核桿菌的存活率降低。

圖6 阿拉伯呋喃轉(zhuǎn)換酶抑制劑

阿拉伯呋喃糖轉(zhuǎn)換酶拮抗劑37和38是Marotte等人研制出的抗結(jié)核藥物[30]，這兩種藥物的結(jié)構(gòu)十分類似，其外在骨架是由多羥基生物堿和阿拉伯呋喃糖苷組成，多羥基生物堿上的N被一個或數(shù)個阿拉伯呋喃糖烷基化。藥理實驗證實：38對阿拉伯呋喃糖結(jié)構(gòu)酶的抑制作用要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于37，其機理尚不清楚。之后，他們又生成了40、41，它們都是用亞甲基替代了呋喃環(huán)或糖苷上的O來提高其穩(wěn)定性，遺憾的是，體外實驗表明40和41與39沒有明顯差別。

圖7 UDP-Glaf轉(zhuǎn)換酶抑制劑

化學(xué)家Fleed等人是最早開始研究抑制半乳呋喃糖相關(guān)酶活性藥物的，并終于成功地在1997年研制出首批降低半乳呋喃糖相關(guān)酶活性的多羥基生物堿類藥物[31]，代表藥物就是吡咯烷類多羥基生物堿42及43，后來又在深入研究的基礎(chǔ)上制成了多羥基生物堿44。這3種藥物的生化結(jié)構(gòu)大致相同，作用也是大致一樣，對結(jié)核桿菌的殺傷作用卻是42<43<44。

牛津大學(xué)的相關(guān)研究把重點放在了UDP-Glap轉(zhuǎn)化為UDP-Glaf的過程中，認(rèn)為只要把這一過程的UDP-Glaf轉(zhuǎn)換酶加以抑制，就可以達(dá)到抑制半乳呋喃糖合成的目的，在這一原則下，在2004年，Thomas小組合成了UDP-Glap轉(zhuǎn)化為UDP-Glaf的中間類似物45，45可以起到競爭性抑制這一轉(zhuǎn)化過程的作用，效果較好，45又分為45a和45b兩個亞型，這兩個亞型，雖然組成，結(jié)構(gòu)等都大致相同，但是在抗結(jié)核桿菌上，效用大不一樣，且45b幾乎沒有活性[32]。

2008年，澳大利亞von Itzstein M等科研人員以UDP-半乳糖轉(zhuǎn)換酶為靶點，合成了半乳呋喃糖烷基硫代糖苷，發(fā)現(xiàn)其具有較好的抗結(jié)核活性，最低抑菌濃度MIC是5mg/ml[33]。同年，法國的糖化學(xué)家Olivier R. Martin教授報道了一系列UDP-半乳糖轉(zhuǎn)換酶抑制劑，以UDP-Galf為底物，模仿其立體構(gòu)型，設(shè)計一系列與其結(jié)構(gòu)類似的目標(biāo)化合物，經(jīng)過多步合成反應(yīng)完成其制備，藥理實驗尚在進(jìn)行中[34]。

2009年，Stéphane P. Vincent課題組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了二磷酸尿苷-6-去氧-6-氟-D-半乳呋喃糖可競爭與UDP-半乳糖轉(zhuǎn)換酶結(jié)合干擾AG的合成[35]，并證實結(jié)構(gòu)中D-半乳呋喃糖6位的附近是UDP-半乳糖轉(zhuǎn)換酶與底物相互作用的位點。

4 結(jié)束語

經(jīng)過40多年的發(fā)展，多羥基生物堿作為小分子量的糖甘酶抑制劑，不僅在糖苷酶的機理研究方面作出了突出的貢獻(xiàn)，同時在結(jié)核病的治療方面也給人們帶來了福音。正越來越受到學(xué)術(shù)界以及商業(yè)界的廣泛關(guān)注。深入展開其結(jié)構(gòu)與活性之間的相關(guān)性研究具有重要意義。多羥基生物堿作為一種高效、低毒、無污染、對人畜安全的天然藥物必將受到人們的廣泛關(guān)注。但由于其天然含量不高且難于分離純化，因此通過化學(xué)手段對其加以修飾或合成，篩選高活性生物堿開發(fā)新藥等，都是未來對多羥基生物堿進(jìn)行進(jìn)一步研究的熱點內(nèi)容。

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[35]Eppe G， Peltier P， Daniellou R， et al. Probing UDP-galactopyranose mutase binding pocket： a dramatic effect on substitution of the 6-position of UDP-galactofuranose[J].Bioorganic & medicinal chemistry letters， 2009，19（3）：814-816.

[責(zé)任編輯：謝慶云]

[23]Nash R J， Thomas P I， Waigh R D， et al. Casuarine： a very highly oxygenated pyrrolizidine alkaloid[J]. Tetrahedron letters，1994，35（42）：7849-7852.

[24]Gilles P， Py S. SmI2-Mediated Cross-Coupling of Nitrones with β-Silyl Acrylates： Synthesis of （+）-Australine[J]. Organic letters，2012，14（4）：1042-1045.

[25]Parmeggiani C， Cardona F， Giusti L， et al. Stereocomplementary Routes to Hydroxylated Nitrogen Heterocycles： Total Syntheses of Casuarine， Australine， and 7‐epi‐Australine[J]. Chemistry-A European Journal，2013，19（32）：10595-10604.

[26]Reddy P V， Smith J， Kamath A， et al. Asymmetric Approach to Hyacinthacines B1 and B2[J]. The Journal of organic chemistry， 2013， 78（10）： 4840-4849.

[27]Shibano M， Tsukamoto D， Kusano G. A new pyrrolizidine alkaloid， Broussonetine N， as an inhibitor of glycosidase， from Broussonetia kazinoki Sieb. and absolute stereostructures of Broussonetines A and B[J]，1999，47： 907-908.

[28]Kato A， Adachi I， Miyauchi M， et al. Polyhydroxylated pyrrolidine and pyrrolizidine alkaloids from Hyacinthoides non- scripta and Scilla campanulata[J]. Carbohydrate research，1999，316（1）：95-103.

[29]Griffiths R C， Watson A A， Kizu H， et al. The isolation from Nicandra physalodes and identification of the 3-O-β-D-glucopyranoside of 1α， 2β， 3α， 6α-tetrahydroxy-nor-tropane（Calystegine B1）[J]. Tetrahedron letters，1996，37（18）：3207-3208.

[30]Reynolds R C， Bansal N， Rose J， et al. Ethambutol-sugar hybrids as potential inhibitors of mycobacterial cell-wall biosynthesis[J]. Carbohydrate research，1999，317（1）：164-179.[31]Chaumontet M， Pons V， Marotte K， et al. Hydrolytically stable arabinofuranoside analogs for the synthesis of arabinosyltransferase inhibitors[J]. Tetrahedron letters，2006，47（7）：1113-1116.

[32]Meijer M D， Rump M， Gossage R A， et al. New “bucky-ligands”. Potentially monoanionic terdentate diamino aryl pincer ligands anchored to C< sub> 60[J]. Tetrahedron letters，1998，39（37）：6773-6776.

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[責(zé)任編輯：謝慶云]

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[32]Meijer M D， Rump M， Gossage R A， et al. New “bucky-ligands”. Potentially monoanionic terdentate diamino aryl pincer ligands anchored to C< sub> 60[J]. Tetrahedron letters，1998，39（37）：6773-6776.

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[34]Liautard V， Desvergnes V， Itoh K， et al. Convergent and Stereoselective Synthesis of Iminosugar-Containing Gal f and UDP-Gal f Mimicks： Evaluation as Inhibitors of UDP-Gal Mutase[J]. The Journal of organic chemistry，2008，73（8）：3103-3115.

[35]Eppe G， Peltier P， Daniellou R， et al. Probing UDP-galactopyranose mutase binding pocket： a dramatic effect on substitution of the 6-position of UDP-galactofuranose[J].Bioorganic & medicinal chemistry letters， 2009，19（3）：814-816.

[責(zé)任編輯：謝慶云]