夏國豪 曾 赟 方 瑛 于韶榮 王 麗 史美祺 孫蔚莉 黃新恩 陳 嘉 馮繼鋒

化療后再使用EGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究

夏國豪 曾 赟 方 瑛 于韶榮 王 麗 史美祺 孫蔚莉 黃新恩 陳 嘉 馮繼鋒

目的：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）雖療效顯著，且安全性好，但最終都會發(fā)生耐藥。EGFR-TKI耐藥機(jī)制復(fù)雜，應(yīng)對困難，本研究旨在探討EGFR-TKI治療晚期NSCLC獲得性耐藥的患者，化療后再次應(yīng)用EGFR-TKI的療效。方法：前瞻性對EGFR-TKI治療晚期NSCLC長期獲益后獲得性耐藥的27例患者，先化療，后再次應(yīng)用EGFR-TKI治療，吉非替尼250 mg qd或厄洛替尼150 mg qd至疾病進(jìn)展；依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效，比較再使用原EGFR-TKI與另一種EGFR-TKI的療效。結(jié)果：27例患者全為晚期肺腺癌，完全緩解（CR）為1例（3.7%）、部分緩解（PR）為8例（29.6%）、穩(wěn)定（SD）為14例（51.9%）、進(jìn)展（PD）為4例（14.8%），有效率（RR）為33.3%，疾病控制率（DCR）為85.2%（95%CI為62～94），mPFS為6個月。13例再用原EGFR-TKI（同藥組）CR為1例（7.6%），PR為2例（15.4%）、SD為8例（61.5%），RR為23%，PD為2例（15.4%），DCR為86.4%，其mPFS為5個月；14例再用另一種EGFR-TKI（換藥組）CR為0例，PR為6例（42.8%），SD為6例（42.8%），進(jìn)展為2例（14.3%），RR為42.8%，其mPFS為9.5個月，DCR為85.7%，兩組DCR比較無顯著性差異（P＞0.05），兩組的mPFS比較有顯著性差異（P＜0.05）；mPFS換藥組明顯長于同藥組。結(jié)論：EGFR-TKI治療晚期NSCLC長期獲益后獲得性耐藥的患者，先化療、后再次應(yīng)用EGFR-TKI，大部分患者仍能取得一定療效。

非小細(xì)胞肺癌 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 厄洛替尼 吉非替尼 化療 獲得性耐藥

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）已經(jīng)成為晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）不可或缺的治療方法，EGFR-TKI初始治療有效的患者，無一例外均會耐藥導(dǎo)致治療失敗，對此目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，在治療過程中再次使用EGFR-TKI是目前關(guān)注的熱點。本研究對2010年9月至2014年2月EGFR-TKI進(jìn)行了治療晚期NSCLC獲得性耐藥后，經(jīng)過化療再次應(yīng)用EGFR-TKI進(jìn)行療效研究。

1 材料與方法

1.1 一般臨床資料

1.1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 1）患者年齡≥18歲。2）預(yù)期壽命至少為12周。3）東部腫瘤學(xué)協(xié)作小組（ECOG）體能狀況評分為0～2。4）組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌。5）初始使用EGFR-TKI≥6個月后耐藥，并經(jīng)過2～4個周期的化療。6）入組時EGFR-TKI初始使用停藥≥3個月。7）至少存在1個可測量的瘤體。定義為根據(jù)RESIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，至少在一個維度上可被磁共振成像（MRI）或計算機(jī)體層攝像術(shù)（CT）掃描記錄為≥10 mm。8）簽署符合ICH-GCP指南的知情同意書。

1.1.2 EGFR基因檢測 27例患者均進(jìn)行了EGFR基因突變檢測分析。腫瘤標(biāo)本來源包括：手術(shù)標(biāo)本、活檢標(biāo)本及穿刺標(biāo)本?；蛲蛔兊臋z測方法為直接測序法及ARMS法，檢測均于再次使用EGFR-TKI前進(jìn)行。

1.1.3 樣本量的確定 用Simon's two-stage MiniMax估計樣本量大小，假設(shè)DCR的目標(biāo)活性水平30%為P1，最小80%的效能，允許10%的隨訪缺失率，計劃23例患者入組，試驗第一階段最低的事件發(fā)生數(shù)為1，即進(jìn)入第二階段的臨界值r=1，拒絕無效假設(shè)要求整個試驗事件發(fā)生數(shù)至少為5，即臨界值r=5。

1.1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌的組織病理學(xué)診斷采用2004年WHO公布的“肺及胸膜腫瘤組織學(xué)分類修訂方案”，肺癌的分期采用2009年國際抗癌聯(lián)盟（UICC）和國際肺癌研究會（IASLC）公布的第7版肺癌國際分期。獲得性耐藥是指患者接受EGFR-TKI治療至少1個月，臨床獲益CR+PR/超過6個月的SD后出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者接受化療，方案包括培美曲塞、吉西他濱、白蛋白紫杉醇、多西紫杉醇加或不加鉑類（順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑），化療失敗或不能耐受后，再次應(yīng)用EGFR-TKI治療。初始使用EGFR-TKI的時間≥12個月者再用同一TKI治療，≥6個月者換另一種EGFR-TKI再治療；吉非替尼（美國阿斯利康公司）的用法均為250 mg/日或厄洛替尼（上海羅氏公司）用法為150 mg/日至疾病進(jìn)展。

1.2.2 評價指標(biāo) 療效評價依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效，服藥第1個月評估療效，此后每2個月進(jìn)行一次評估療效。安全性評價每2周評價1次安全性，不良事件的評估按照NCI-CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，并計算發(fā)生率。

1.2.3 終點指標(biāo) 疾病控制率DCR%：緩解病例數(shù)+穩(wěn)定病例數(shù)（CR+PR+SD）/可評價病例數(shù)。無進(jìn)展生存期PFS：定義是從入組之日起到首次觀察到疾病進(jìn)展（以影像學(xué)為準(zhǔn)）之間的時間（月），如果在疾病進(jìn)展前因其他原因死亡的患者，則計算從入組之日起到死亡的時間（月）。安全性指標(biāo)不良事件的程度和發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS軟件講行統(tǒng)計分析，DCR及RR的比較用直接計算概率法（Fisher's精確概率法），用Log rank檢驗比較生存（PFS），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGFR基因檢測

27例經(jīng)病理學(xué)確診為晚期（Ⅳ期）或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的EGFR-TKI治療≥6個月耐藥的NSCLC患者，化療后再次使用EGFR-TKI治療。

2.2 患者基線特征

全組患者年齡45～79歲，中位年齡為68歲。臨床病理特征包括性別、年齡、細(xì)胞類型、吸煙狀況、基因突變、影像學(xué)資料（表1）。不吸煙定義為一生中吸煙數(shù)少于100支。

2.3 初始EGFR-TKI的療效

CR為1例，PR為15例，SD為11例，中位無進(jìn)展生存（mPFS）為19個月，同藥組為20（15～36）個月，換藥組為11（6～36）個月，4例（14.8%）患者EGFR-TKI作為一線治療，其余為二線及二線以上治療。

2.4 EGFR-TKI耐藥后化療療效

培美曲塞+順鉑4例，吉西他濱+順鉑2例，白蛋白紫杉醇+順鉑2例，培美曲塞+卡鉑3例，吉西他濱+卡鉑1例，培美曲塞+奈達(dá)鉑3例，白蛋白紫杉醇+卡鉑2例，單藥吉西他濱1例，多西紫杉醇2例，培美曲塞3例，白蛋白紫杉醇3例，中位化療周期數(shù)為3個，療效完全緩解（CR）為1例（3.7%），部分緩解（PR）為4例（14.8%），穩(wěn)定（SD）為10例（37%），進(jìn)展（PD）為12例（44.4%），疾病控制率（DCR）為55.5%，中位無進(jìn)展生存（mPFS）4個月。

表1 27例NSCLC患者基線特征及以往治療情況Table 1 Demographic characteristics and summary of prior therapy for NSCLC

2.5 再次應(yīng)用EGFR-TKI的療效

13例再用同一種EGFR-TKI（同藥組中9例用吉非替尼、4例用厄洛替尼），14例再用另一種EGFR-TKI（換藥組中吉非替尼換厄洛替尼10例、吉非替尼換?？颂婺?例、厄洛替尼換吉非替尼1例）?？偗熜В和耆徑猓–R）為1例（3.7%），部分緩解（PR）為8例（29.6%），穩(wěn)定（SD）為14例（51.9%），進(jìn)展（PD）為4例（14.8%），有效率RR為33.3%，疾病控制率DCR為85.2%（95%CI為62～94），再使用EGFR-TKI的mPFS為6個月，同藥組CR為1例（7.6%），PR為2例（15.4%），SD為8例（61.5%），RR為23%，PD為2例（15.4%），DCR為84.6%，mPFS 5個月，換藥組CR為0，PR為6例（42.8%），SD為6例（42.8%），進(jìn)展為2例（14.3%），RR為42.8%），mPFS為9.5個月，DCR為85.7%，兩組DCR用精確概率法計算無顯著性差異（P＞0.05），兩組的PFS有顯著性差異（Log rank檢驗）（P＜0.05）；再使用的PFS換藥組明顯長于同藥組，再使用的PFS占初始使用的mPFS的百分比，同藥組為25%（5/20），換藥組為86%（9.5/11），同一種TKI再使用的PFS遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于初始使用的PFS，42.8%（6/14）換用另一種EGFR-TKI的PFS遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過初始使用的PFS。

2.6 EGFR基因狀態(tài)與療效分析

27例患者中23例作EGFR基因檢測，19例突變型，1例野生型，3例不明。19例EGFR基因突變中11例Exon 19突變，7例Exon 21，1例Exon 19 and Exon21同時突變。突變患者再次應(yīng)用EGFR-TKI的療效：CR為1例（5.26%），PR為5例（26.3%），SD為13例（68.4%），DCR為100%。1例野生型患者再次應(yīng)用EGFR-TKI的療效為PD。

2.7 初始EGFR-TKI療效對再次應(yīng)用EGFR-TKI的療效的影響

初始EGFR-TKI療效患者CR為1例，再次應(yīng)用EGFR-TKI的療效為CR；初始EGFR-TKI療效為PR的15例患者中，再次應(yīng)用EGFR-TKI的療效PR為5例，SD為8例，PD為2例，RR為33.3%，DCR為86.7%；初始EGFR-TKI療效SD為11例患者中，再次應(yīng)用EGFR-TKI的療效PR為3例，SD為6例，PD為2例，RR為18.2%，DCR為81.8%。初始EGFR-TKI療效為PR和SD的患者，用精確概率法計算，再使用EGFR-TKI的DCR及RR均無顯著性差異（P＞0.05）。說明初始療效為PR和SD的患者再次使用的療效一樣。

初始使用EGFR-TKI的mPFS為19個月，同藥組為20個月，換藥組為11個月兩組差異有顯著性（P＜0.05），說明初始使用EGFR-TKI的mPFS同藥組明顯比換藥組長；再使用EGFR-TKI的mPFS為6個月，同藥組為5個月，換藥組為9.5個月兩組差異有顯著性（P＜0.05），說明再使用EGFR-TKI的mPFS換藥組明顯比同藥組長。而且再使用同一種EGFR-TKI的PFS遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于初始使用的PFS，42.8%（6/14）換用另一種EGFR-TKI的PFS遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過初始使用的PFS，再使用的mPFS占初始使用的mPFS的百分比，同藥組為25%（5/20），換藥組為86%（9.5/11）（圖1～4）。兩次應(yīng)用EGFR-TKI的間隔時間在4～15個月，中位時間7個月。

圖1 EGFR-TKI初始使用與再次使用的無疾病進(jìn)展生存比較Figure 1 Comparison of EGFR-TKI initial treatment and retreatment in progression-free survival

圖2 同藥組EGFR-TKI初始使用與再次使用的無疾病進(jìn)展生存比較Figure 2 Comparison of the same drug group's EGFR-TKI initial treatment and retreatment in progression-free survival

圖3 換藥組EGFR-TKI初始使用與再次使用的無疾病進(jìn)展生存比較Figure 3 Comparison of the different drug group's EGFR-TKI initial treatment and retreatment in progression-free survival

圖4 EGFR-TKI再次使用的無疾病進(jìn)展生存同藥組（PFSs2）與換藥組（PFSa2）比較Figure 4 Comparison of EGFR-TKI retreatment in the disease-free survival with the same drug group（PFSs2）and the different drug group（PFSa2）

2.8 不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)為1或2級皮疹，發(fā)生率為26%，2例患者發(fā)生2級皮疹。其次是1或2級腹瀉，3例患者發(fā)生2級腹瀉，對癥處理后均緩解。

3 討論

EGFR-TKI治療晚期NSCLC獲益的患者，無一例外均會耐藥，對此部分患者，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前已有多項回顧性和一項前瞻性的小樣本的研究報道EGFR-TKI治療晚期NSCLC獲得性耐藥一段時間后再使用EGFR-TKI仍能取得一定的療效，疾病控制率為8.7%～75%，中位PFS為1.7～6個月［1-4］，療效差異極大，結(jié)果不穩(wěn)定。本研究前瞻性對EGFR-TKI獲益≥6個月的NSCLC患者獲得性耐藥后，先化療，后再使用EGFR-TKI治療，有相當(dāng)一部分患者可獲得疾病控制，有效率RR為33.3%，疾病控制率DCR為85.2%，mPFS為6個月，療效好于以往類似研究的結(jié)果［5-6］，Saito等［5］對吉非替尼治療6個月以上的21例肺癌患者，耐藥后立即換用厄洛替尼，2例PR，有效率為9%，6例（29%）SD，DCR為38%，低于本研究結(jié)果，與本研究的差別在于其再使用EGFR-TKI前未化療。Oh等［6］前瞻性研究了23例吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌耐藥后，先化療，后再使用吉非替尼治療，PR和DCR分別為21.7%（5例）和65.2%（15例）。本研究中有13例再使用同一種EGFR-TKI，14例再使用另一種EGFR-TKI，再使用的PFS換藥組明顯長于同藥組，再使用的mPFS占初始使用mPFS的百分比分別為同藥組為25%（5/20），換藥組為86%（9.5/11），同一種TKI再使用的PFS遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于初始使用的PFS，42.8%（6/14）換用另一種EGFR-TKI的PFS遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過初始使用的PFS，說明再使用EGFR-TKI時換一種EGFR-TKI療效比再使用同一種EGFR-TKI療效好。

本研究初始使用EGFR-TKI療效為PR和SD的患者再次使用的療效一樣，與既往報道的結(jié)果不一致［7］。

EGFR-TKI再使用在晚期NSCLC患者長期生存（3～5年）中發(fā)揮非常重要的作用，EGFR-TKI的再使用能明顯延長晚期NSCLC患者的生存。

再使用EGFR-TKI獲益的機(jī)制可能為：1）腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性，即使出現(xiàn)耐藥細(xì)胞，但是仍有一部分腫瘤細(xì)胞存在原有的敏感突變，仍有依賴EGFR通路的克隆［8］。2）治療的再選擇性作用，使得腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性變得更明顯，敏感的癌細(xì)胞被藥物（如EGFR-TKI）殺滅后，耐藥的癌細(xì)胞在治療中“被選擇”出來，此時用作用機(jī)制完全不一樣的藥（如化療）可能會把“被選擇”出來的癌細(xì)胞殺滅［9］，而這種藥物（如化療）又發(fā)揮了“治療的再選擇性作用”，用原有的藥物（原TKI）可再度發(fā)揮治療作用。3）有研究顯示化療后EGFR基因突變狀態(tài)發(fā)生了變化，總的趨勢為突變比例下降，30%由陰性轉(zhuǎn)變成陽性或由陽性轉(zhuǎn)變成陰性。4）藥物的假日現(xiàn)象，藥物使用時間過長，劑量過大，不良反應(yīng)大，停藥一段時間后，用較小劑量同樣的藥就能達(dá)到治療效果，恢復(fù)藥物敏感性。一項研究發(fā)現(xiàn)，具有EGFR L858R突變的腫瘤細(xì)胞經(jīng)EGFR-TKI出現(xiàn)T790MPIK3A耐藥突變后，停止EGFR-TKI一段時間后，耐藥突變消失［10］。且停用EGFR-TKI時間越長，耐藥消失的可能性越大。5）細(xì)胞毒藥物耐藥與EGFR通路激活有相關(guān)性，而EGFR通路激活可能增加EGFR-TKI的敏感性［11］，某些細(xì)胞毒藥物可以通過增加EGFR磷酸化水平使肺癌細(xì)胞重新獲得對吉非替尼的敏感性［12］，兩次吉非替尼治療間的化療有可能降低吉非替尼耐藥的腫瘤細(xì)胞比例。6）厄洛替尼對于吉非替尼非優(yōu)勢人群亦有效［13］，厄洛替尼的血藥濃度明顯高于吉非替尼，或者厄洛替尼半數(shù)最大抑制濃度（IC50）遠(yuǎn)低于吉非替尼的IC50［14］，故吉非替尼耐藥后再用厄洛替尼可能有效。

本研究表明再次使用EGFR-TKI時換一種EGFR-TKI療效比再使用同一種EGFR-TKI療效好，但Chuanhao等［15］回顧性的研究表明再使用的EGFR-TKI為同一種與換一種療效一樣好。

總之，EGFR-TKI長期獲益（≥6個月）晚期NSCLC獲得性耐藥的患者，先化療，后再次使用EGFR-TKI治療，兩次使用TKI間隔時間≥3個月，有相當(dāng)一部分患者可再次獲得疾病控制，初次TKI獲益6～12個月的患者耐藥后換用另一種EGFR-TKI療效可能更好。

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（2014-07-23收稿）

（2014-10-14修回）

（本文編輯：楊紅欣）

Effect of EGFR-TKI retreatment following chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer patients who underwent EGFR-TKI

Guohao XIA,Yvn ZENG,Ying FANG,Shaorong YU,Li WANG,Meiqi SHI,Weili SUN,Xinen HUANG,Jia CHEN,Jifeng FENG

Meiqi SHI;E-mail:13809029766@163.com
Department of Medical Oncology,Jiangsu Cancer Hospital,Nangjing 210009,China

Objective:Non-small-cell lung cancer(NSCLC)patients with epidermal growth factor receptor(EGFR)-activating mutations have higher response rate and more prolonged survival following treatment with single-agent EGFR tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI)compared with patients with wild-type EGFR.However,all patients treated with reversible inhibitors develop acquired resistance over time.The mechanisms of resistance are complicated.The lack of established therapeutic options for patients after a failed EGFR-TKI treatment poses a great challenge to physicians in managing this group of lung cancer patients.This study evaluates the influence of EGFR-TKI retreatment following chemotherapy after failure of initial EGFR-TKI within at least six months on NSCLC patients.Methods:The data of 27 patients who experienced treatment failure from their initial use of EGFR-TKI within at least 6 months were analyzed.After chemotherapy,the patients were retreated with EGFR-TKI(gefitinib 250 mg qd or erlotinib 150 mg qd),and the tumor progression was observed.The patients were assessed for adverse events and response to therapy.Targeted tumor lesions were assessed with CT scan.Results:Of the 27 patients who

EGFR-TKI retreatment,1(3.7%)patient was observed in complete response(CR),8(29.6%)patients in partial response(PR),14(51.9%)patients in stable disease(SD),and 4(14.8%)patients in progressive disease(PD).The disease control rate(DCR)was 85.2%(95%CI=62%-94%).The median progression-free survival(mPFS)was 6 months(95%CI=1-29).Of the 13 patients who received the same EGFR-TKI,1 patient in CR,3 patients in PR,8 patients in SD, and 2 patients in PD were observed.The DCR was 84.6%,and the mPFS was 5 months.Of the 14 patients who received another EGFR-TKI,0 patient in CR,6 patients in PR,6 patients in SD,and 2 patients in PD were observed.The DCR was 85.7%,and the mPFS was 9.5 months.Significant difference was found between the 2 groups in progression-free survival but not in response rate or disease control rate.Conclusion:Retreatment of EGFR-TKIs can be considered an option after failure of chemotherapy for patients who werepreviously controlled by EGFR-TKI treatment.

non-small-cell lung cancer,epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,erlotinib,gefitinib,chemotherapy, acquired resistance

10.3969/j.issn.1000-8179.20141231

江蘇省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（南京市210009）

史美琪 13809029766@163.com

夏國豪 專業(yè)方向為肺癌臨床診治及基礎(chǔ)研究。

E-mail：13913976000@163.com