萬(wàn)一元 惠紅霞 王曉煒 劉 華

吉西他濱固定劑量率或標(biāo)準(zhǔn)輸注聯(lián)合奧沙利鉑方案治療進(jìn)展期膽管癌隨機(jī)對(duì)照研究

萬(wàn)一元 惠紅霞 王曉煒 劉 華

目的：探討奧沙利鉑分別與吉西他濱固定劑量率輸注、常規(guī)輸注聯(lián)合方案對(duì)進(jìn)展期膽管癌化療療效、不良反應(yīng)及其對(duì)患者生存時(shí)間的影響。方法：2010年1月至2012年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院病理確診的93例初治、無(wú)手術(shù)指征進(jìn)展期膽管癌和術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者，隨機(jī)分為研究組（47例）和對(duì)照組（46例）。研究組采用吉西他濱固定劑量率即10 mg（/m2·min）輸注聯(lián)合奧沙利鉑；對(duì)照組采用吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)輸注（30 min）聯(lián)合奧沙利鉑方案化療，每21 d重復(fù)，每例患者完成至少2個(gè)周期化療，并進(jìn)行隨訪。治療結(jié)束后對(duì)2組療效、不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：治療前2組患者臨床特征具有均衡性（P＞0.05）?？陀^緩解率、臨床獲益率研究組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組的生存時(shí)間OS、腫瘤進(jìn)展時(shí)間TTP較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性，尤其Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞、血小板減少發(fā)生率研究組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）；而非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率2組相近（P＞0.05）。結(jié)論：以吉西他濱固定劑量率輸注聯(lián)合奧沙利鉑方案治療進(jìn)展期膽管癌，方法可行，具有較高的客觀緩解效率，延長(zhǎng)了OS及TTP；非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者耐受性較好；但其血液學(xué)毒性較為顯著，需引起足夠重視，值得進(jìn)一步研究其臨床應(yīng)用價(jià)值。

吉西他濱 固定劑量率 標(biāo)準(zhǔn)輸注 奧沙利鉑 膽管癌 抗腫瘤聯(lián)合方案 治療結(jié)果

膽管癌是相對(duì)少見(jiàn)的一類膽管細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤，約占消化系統(tǒng)惡性腫瘤的3%［1］。根據(jù)其發(fā)病部位，分為肝內(nèi)和肝外膽管細(xì)胞癌。由于起病隱匿、早期診斷困難，約75%的患者在確診時(shí)已屬進(jìn)展期而失去手術(shù)時(shí)機(jī)。對(duì)于進(jìn)展期膽管癌患者選擇化療為主的姑息治療是減緩病情進(jìn)展、延長(zhǎng)其生存時(shí)間的主要手段之一。目前，吉西他濱聯(lián)合順鉑是治療進(jìn)展期膽管癌標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案［2］。而奧沙利鉑具有較低的胃腸道反應(yīng)、腎毒性以及患者耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，有取代順鉑的趨勢(shì)［3］。即便吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）3周方案作為進(jìn)展期膽管癌標(biāo)準(zhǔn)一線方案，其客觀緩解率僅為20%～30%，總生存時(shí)間（OS）及至腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）亦僅為7～9個(gè)月、3～5個(gè)月［4］。因此，如何進(jìn)一步提高進(jìn)展期膽管癌化療療效是目前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。研究表明吉西他濱以固定劑量率（fixed dose rate，F(xiàn)DR）即10 mg/（m2·min）速度輸注較標(biāo)準(zhǔn)輸注（30min），能增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性成份吉西他濱三磷酸鹽的濃度，從而提高抗腫瘤效應(yīng)［5］。因此，通過(guò)改變吉西他濱的輸注方法即FDR有可能提高進(jìn)展期膽管癌化療療效。為此本研究采用隨機(jī)、對(duì)照方法，比較吉西他濱2種不同用法（固定劑量率輸注、標(biāo)準(zhǔn)輸注）分別與奧沙利鉑聯(lián)合對(duì)進(jìn)展期膽管癌化療療效、安全性及其對(duì)患者生存時(shí)間的影響，為進(jìn)一步提高進(jìn)展期膽管癌治療療效、優(yōu)化化療方案，提供更好、更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

選取2010年1月至2012年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院術(shù)后病理證實(shí)的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性膽管癌和經(jīng)皮肝穿刺活檢病理證實(shí)、無(wú)手術(shù)指征、初治進(jìn)展期膽管癌患者共93例，初治、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移進(jìn)展期膽管癌、PS評(píng)分0～2分、預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月的患者入組本研究。所有病例先前未接受過(guò)化療及放療；治療前患者無(wú)化療禁忌證，臨床指標(biāo)符合外周血白細(xì)胞≥4.0×109/L、血小板≥100×109/L；無(wú)明顯的肝、腎功能損害；如伴膽道梗阻者經(jīng)行PTCD或ERCP后黃疸指數(shù)≤1.5倍正常值、轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常值者；心電圖正常。所有病例均有可測(cè)量的臨床腫瘤客觀評(píng)價(jià)病灶。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選所有患者均簽署化療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組 入組的93例患者，隨機(jī)分為研究組（吉西他濱固定劑量率輸注聯(lián)合奧沙利鉑）47例、對(duì)照組（吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)輸注聯(lián)合奧沙利鉑）46例，治療前詳細(xì)記錄2組患者臨床特征資料包括年齡、性別、有無(wú)梗阻性黃疸、有無(wú)伴隨膽系結(jié)石及PS評(píng)分。

1.2.2 治療方案 研究組：吉西他濱固定劑量率輸注聯(lián)合奧沙利鉑化療方案：吉西他濱1 000 mg/m2按10 mg/（m2·min）固定劑量率恒速靜脈輸注，d1、d8，奧沙利鉑130 mg/m2，避光維持3 h，d1；對(duì)照組：吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)輸注聯(lián)合奧沙利鉑化療方案：吉西他濱1 000 mg/m2靜脈輸注30 min，d1、d8，奧沙利鉑130 mg/m2，避光維持3 h，d1。每21 d重復(fù)，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)1次療效，每例患者接受4個(gè)周期，至少2個(gè)周期化療?；熐熬Ｒ?guī)給予5-HT3受體拮抗劑止吐，視情況及有無(wú)禁忌證，酌情使用地塞米松。治療中出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制時(shí)預(yù)防性應(yīng)用抗生素、G-CSF或IL-11，必要時(shí)輸血處理。從初次化療日期起開(kāi)始隨訪，記錄患者疾病進(jìn)展時(shí)間、死亡時(shí)間、生存時(shí)間［OS為患者開(kāi)始化療日期至死亡或最后1次隨訪日期（失訪的患者）］、腫瘤進(jìn)展時(shí)間［TTP為患者開(kāi)始化療日期至疾病進(jìn)展或最后1次隨訪日期（失訪的患者）］。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST 1.1），分為完全緩解（CR），部分緩解PR），穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），（CR+PR）為客觀緩解率（RR），CR+PR+SD為臨床獲益率。

1.2.4 不良反應(yīng) 所有病例每1個(gè)化療周期結(jié)束后均進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，按照NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)對(duì)血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)、分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，OS及TTP比較采用時(shí)序檢驗(yàn)和Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

入組93例患者臨床資料均完整，且符合療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。研究組47例，對(duì)照組46例。其中，男性39例，女性54例；年齡44～71歲，中位年齡65歲。病灶位于肝內(nèi)55例，位于肝外38例，其中伴膽道梗阻者14例；初治、無(wú)手術(shù)指征進(jìn)展期膽管癌37例，術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移56例。截至2013年12月31日，死亡82例，生存7例，失訪4例，隨訪157～926 d，中位隨訪時(shí)間359 d，失訪率4.30%（4/93）。治療前2組患者的年齡、性別、初治、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、病灶位置、伴有膽道梗阻、伴膽系結(jié)石及PS評(píng)分具有均衡性，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

2.2 2組近期療效比較

2組近期化療療效比較顯示：47例研究組患者中，CR 2例，PR 17例，RR 40.43%（19/47）優(yōu)于對(duì)照組（19.56%，9/46），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028）；臨床獲益率研究組亦優(yōu)于對(duì)照組（70.21%vs.45.65%），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028，表2）。

表1 2組患者臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics in biliary tract cancer patients between the two groups

2.3 2組生存時(shí)間比較

2組隨訪結(jié)果顯示：研究組OS、TTP分別為（362.36±23.45）d、（204.74±17.98）d，較對(duì)照組OS［（248.59±22.13）d］及TTP［（152.39±16.57）d］明顯延長(zhǎng)，兩者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 2組化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較

入組93例患者，共完成358個(gè)周期化療，其中研究組182個(gè)周期，對(duì)照組176個(gè)周期；完成4個(gè)周期化療86例，完成2個(gè)周期化療7例，3例為研究組患者，4例為對(duì)照組患者。研究組患者主要化療不良反應(yīng)表現(xiàn)在血液學(xué)方面，其中Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞、血小板減少的發(fā)生率分別為15.93%（29/182）、13.74%（25/182），明顯高于對(duì)照組，分別為7.95%（14/176）、5.68%（10/ 176）（P＜0.05）；而2組在血液學(xué)中血紅蛋白下降以及非血液學(xué)不良反應(yīng)方面，研究組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表3 2組患者生存時(shí)間比較 （±s）Table 3 Comparison of survival time in biliary tract cancer patients between the two groups（±s）

表3 2組患者生存時(shí)間比較 （±s）Table 3 Comparison of survival time in biliary tract cancer patients between the two groups（±s）

Survival time（d）OS* TTP* *P＜0.05 t P Study group（n=47）362.36±23.45 204.74±17.98 Control group（n=46）248.59±22.13 152.39±16.57 24.05 14.59＜0.05＜0.05

表4 2組患者Ⅲ～Ⅳ度化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 4 Comparison of gradeⅢ/Ⅳadverse reaction in biliary tract cancer patients between the two groups

3 討論

原發(fā)于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌很少伴有肝硬化，多無(wú)病毒性肝炎背景，AFP多不升高，以CEA、CA19-9升高為主，門脈瘤栓少見(jiàn)，且易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［6］。臨床上很難與原發(fā)性肝癌鑒別，診斷主要依賴影像學(xué)和血清腫瘤標(biāo)志物如CEA、CA19-9，多數(shù)病例需行經(jīng)皮肝穿刺活檢病理明確；而肝外膽管癌常伴有進(jìn)行性黃疸，就診時(shí)間稍早于肝內(nèi)膽管癌病例。由于起病隱匿，癥狀無(wú)特異性，早期診斷較為困難，約75%的患者在確診時(shí)已屬晚期，無(wú)手術(shù)根治性切除機(jī)會(huì)。即便行手術(shù)切除，術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)70%，5年生存率僅為5%［1］。對(duì)于初發(fā)局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移、無(wú)手術(shù)切除機(jī)會(huì)以及術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者，選擇以化療為主的姑息治療是減緩進(jìn)展、延長(zhǎng)生存時(shí)間的主要手段之一。既往臨床上多采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）和順鉑（DDP）為基礎(chǔ)的化療方案，其客觀緩解率并不理想，僅為10%～15%［7］。近年研究表明吉西他濱對(duì)膽管癌有較高的客觀療效，同時(shí)吉西他濱可增加鉑類化療藥物與DNA嵌合的穩(wěn)定性，并抑制DNA損傷后的修復(fù)，與鉑類化療藥物之間有協(xié)同作用，兩者間并無(wú)交叉耐藥，不良反應(yīng)重疊少［8］。吉西他濱聯(lián)合鉑類目前已成為膽管癌標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案［2］。奧沙利鉑的出現(xiàn)，由于相對(duì)于順鉑具有較低的胃腸道反應(yīng)、腎毒性以及患者耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，有取代順鉑的趨勢(shì)［3］。因而，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（GEMOX）方案也已成為膽管癌化療研究的熱點(diǎn)，但多為Ⅱ期非隨機(jī)、對(duì)照臨床研究，且樣本量較少，如采用GEMOX雙周方案［9］、GEMOX聯(lián)合5-FU［10］、GEMOX雙周方案聯(lián)合厄羅替尼［3］、GEMOX聯(lián)合西妥昔單抗［11］或貝伐單抗［12］等，對(duì)進(jìn)展期膽管癌療效提高、生存時(shí)間延長(zhǎng)并無(wú)明顯改善，同樣多為Ⅱ期臨床研究，且樣本量較少，其結(jié)果有待于進(jìn)一步通過(guò)Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

藥代動(dòng)力學(xué)顯示，吉西他濱轉(zhuǎn)變成吉西他濱三磷酸酯的代謝過(guò)程受脫氧嘧啶激酶限制，該酶在體內(nèi)被快速過(guò)飽和，增加吉西他濱劑量并不會(huì)增加治療指數(shù)，故延長(zhǎng)輸注時(shí)間可增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度或維持更長(zhǎng)時(shí)間的有效血藥濃度，從而增加抗腫瘤效應(yīng)。研究表明當(dāng)吉西他濱以固定劑量率即10 mg/（m2·min）速度輸注時(shí)，血漿吉西他濱濃度維持在15～20 mol/L水平，使細(xì)胞內(nèi)活性成份吉西他濱三磷酸鹽達(dá)到最高濃度，從而提高治療效果。而標(biāo)準(zhǔn)30 min輸注時(shí)吉西他濱代謝酶由于過(guò)飽和反而影響了細(xì)胞內(nèi)吉西他濱三磷酸鹽的累積而使臨床療效降低［5］。因此，通過(guò)改變吉西他濱的輸注方法即FDR有可能提高惡性腫瘤化療療效。

近年來(lái)國(guó)外開(kāi)展的Ⅱ期臨床研究表明以吉西他濱FDR輸注單藥或聯(lián)合方案治療惡性腫瘤的可行性及有效性，特別是在治療進(jìn)展期胰腺癌取得了較好的臨床療效。Mané等［13］以單藥吉西他濱1 500 mg/m2FDR輸注治療進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性胰腺癌或膽管腺癌，RR 11.3%（7/59），SD 41.9%（26/59），mTTP 21周，MST 37.71周。主要不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少（45.2%），無(wú)治療相關(guān)死亡病例發(fā)生。吉西他濱FDR輸注聯(lián)合卡培他濱雙周方案治療41例進(jìn)展期胰腺癌或膽管癌，PR 14.6%（6/41），31例CA19-9升高的患者中，有18例CA19-9水平下降≥50%，中位TTP、OS分別達(dá)5.5、9.8個(gè)月，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為消化道反應(yīng)以及因卡培他濱所致的手足綜合征等，Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性發(fā)生率為24%［14］；而對(duì)于吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)輸注治療失敗的胰腺癌患者，更換為吉西他濱（1 200 mg/m2）FDR輸注聯(lián)合S-1挽救性治療，PR為18%（7/40），MST、mPFS分別為7.0和2.8個(gè)月，達(dá)到了臨床研究的預(yù)期結(jié)果［15］。Santini等［16］采用吉西他濱FDR輸注聯(lián)合卡培他濱方案治療30例轉(zhuǎn)移性、進(jìn)展期膽管癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，CR 1例，PR 7例，RR 26.7%，mPFS 6.33個(gè)月，MST 10.8個(gè)月，Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率分別為13%和7%，26%患者因此而降低劑量，但無(wú)治療相關(guān)死亡病例發(fā)生，表明吉西他濱FDR輸注聯(lián)合卡培他濱3周方案是安全、有效的。以吉西他濱FDR輸注為主的聯(lián)合化療方案治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤［17］以及晚期卵巢癌［18］同樣獲得了類似的研究結(jié)果；而在采用吉西他濱FDR輸注與標(biāo)準(zhǔn)輸注聯(lián)合鉑類化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究中，薈萃分析顯示吉西他濱FDR輸注較標(biāo)準(zhǔn)輸注在RR及1年生存率方面并無(wú)優(yōu)勢(shì)，而延長(zhǎng)吉西他濱輸注時(shí)間導(dǎo)致了更高的血液學(xué)毒性的發(fā)生率，推測(cè)由于不良反應(yīng)的增加可能抵消了患者的臨床獲益［19］。

基于吉西他濱獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)、作用機(jī)理和FDR輸注已有的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，以及與鉑類協(xié)同效應(yīng)，本研究采用隨機(jī)、對(duì)照方法，比較吉西他濱2種不同用法（固定劑量率輸注、標(biāo)準(zhǔn)輸注）分別與奧沙利鉑聯(lián)合對(duì)進(jìn)展期膽管癌化療療效、安全性及其對(duì)生存時(shí)間的影響。結(jié)果表明：研究組（吉西他濱FDR組）客觀緩解率、臨床獲益率均顯著優(yōu)于對(duì)照組（吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)輸注組），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨訪結(jié)果亦顯示，研究組OS、TTP均較對(duì)照組顯著延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而在不良反應(yīng)方面，由于延長(zhǎng)了吉西他濱輸注時(shí)間，研究組血液學(xué)毒性特別是Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞、血小板下降發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素11以及輸注血小板，均能恢復(fù)至正常范圍，無(wú)治療相關(guān)死亡病例發(fā)生。對(duì)于血紅蛋白下降以及非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療進(jìn)展期膽管癌，采用吉西他濱固定劑量率輸注與標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間輸注相比，方法可行，具有較高的客觀緩解率、臨床獲益率，延長(zhǎng)了總生存時(shí)間及至腫瘤進(jìn)展時(shí)間；非血液學(xué)不良反應(yīng)較輕，患者耐受性較好。但其血液學(xué)毒性較為顯著，需引起足夠重視，故應(yīng)選擇合適的患者，且在經(jīng)濟(jì)條件較好的地區(qū)可考慮推薦使用。雖GEMOX方案聯(lián)合分子靶向藥物治療進(jìn)展期膽管癌可能取得較高的療效，但無(wú)高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，價(jià)格昂貴，國(guó)內(nèi)尚未進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄，且與GEMOX方案相比亦無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。因此，采用吉西他濱固定劑量率輸注聯(lián)合奧沙利鉑治療進(jìn)展期膽管癌，不失為經(jīng)濟(jì)、有效的治療方案，值得在臨床上進(jìn)一步研究與應(yīng)用。今后應(yīng)開(kāi)展多中心臨床研究，擴(kuò)大樣本量，使研究結(jié)果更加可信，以便獲取更好、更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 Vauthey JN,Blumgart LH.Recent advances in the management of cholangiocarcinomas[J].Semin Liver Dis,1994,14(2)：109-114.

2 Valle J,Wasan H,Palmer DH,et al.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J].N Engl J Med,2010,362 (14)：1273-1281.

3 Lee J,Park SH,Chang HM,et al.Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary tract cancer：a multicenter, open-label,randomized,phase 3 study[J].Lancet Oncol,2012,13 (2)：181-188.

4 Jang JS,Lim HY,Hwang IG,et al.Gemcitabine and oxaliplatin in patients with unresectable biliary cancer including gall bladder cancer：a Korean Cancer Study Group phaseⅡ trial[J].Cancer Chemother Pharmacol,2010,65(4)：641-647.

5 Gelibter A,Malaguti P,Di Cosimo S,et al.Fixed dose rate gemcitabine infusion as first line treatment for advanced stage carcinoma of the pancreas and biliary tree[J].Cancer,2005,104(6)：1237-1245.

6 Razumilava N,Gores GJ.Classification,diagnosis,and management of cholangiocarcinoma[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2013, 11(1)：13-21.

7 Ducreux M,Rougier P,Fandi A,et al.Effective treatment of advanced biliary tract carcinoma using 5-fluorouracil continuous infusion with cisplatin[J].Ann Oncol,1998,9(6)：653-656.

8 van Moorsel CJ,Pinedo HM,Veerman G,et al.Mechanisms of synergism between cisplatin and gemcitabine in ovarian and non-small cell lung cancer cell lines[J].Br J Cancer,1999,80(7)：981-990.

9 Halim A,Ebrahim MA,Saleh Y.A phaseⅡstudy of outpatient biweekly gemcitabine-oxaliplatin in advanced biliary tract carcinomas[J].Jpn J Clin Oncol,2011,41(2)：217-224.

10 Wagner AD,Buechner-Steudel P,Moehler M,et al.Gemcitabine, oxaliplatin and 5-FU in advanced bile duct and gallbladder carcinoma：two parallel,multicenter phase-Ⅱ trials[J].Br Cancer,2009, 101(11)：1846-1852.

11 Malka D,Cervera P,Foulon S,et al.Gemcitabine and oxaliplatin with or without cetuximab in advanced biliary-tract cancer(BINGO)：a randomized,open-label,non-comparative phase 2 trial[J]. Lancet Oncol,2014,15(8)：819-828.

12 Zhu AX,Meyerhardt JA,Blaszkowsky LS,et al.Efficacy and safety of gemcitabine,oxaliplatin,and bevacizumab in advanced biliary-tract cancers and correlation of changes in 18-fluorodeoxyglucose PET with clinical outcome：a phase 2 study[J].Lancet Oncol, 2010,11(1)：48-54.

13 Mané JM,Sancho A,Mu?oz A,et al.Fixed-dose-rate gemcitabine infusion in patients with advanced pancreatic or biliary tree adenocarcinoma[J].Tumori,2010,96(3)：405-410.

14 Ko AH,Espinoza AM,Jones KA,et al.Optimizing the administration of fixed-dose rate gemcitabine plus capecitabine using an alternating-week schedule：a dose finding and early efficacy study in advanced pancreatic and biliary carcinomas[J].Am J Clin Oncol, 2012,35(5)：411-717.

15 Morizane C,Okusaka T,Ueno H,et al.PhaseⅠ/Ⅱstudy of gemcitabine as a fixed dose rate infusion and S-1 combination therapy (FGS)in gemcitabine-refractory pancreatic cancer patients[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,69(4)：957-964.

16 Santini D,Virzi V,Vasile E,et al.A phaseⅡ trial of fixed-dose rate gemcitabine plus capecitabine in metastatic/advanced biliary tract cancer patients[J].Oncology,2012,82(2)：75-82.

17 Elsamany S,Farooq MU,Elsirafy M,et al.PhaseⅡ study of low-dose fixed-rate infusion of gemcitabine combined with cisplatin and dexamethasone in resistant non-Hodgkin lymphoma and correlation with Bcl-2 and MDR expression[J].Med Oncol,2014, 31(3)：872.

18 Leijen S,Veltkamp SA,Huitema AD,et al.PhaseⅠdose-escalation study and population pharmacokinetic analysis of fixed dose rate gemcitabine plus carboplatin as second-line therapy in patients with ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2013,130(3)：511-517.

19 Qiu MT,Ding XX,Hu JW,et al.Fixed-dose rate infusion and standard rate infusion of gemcitabine in patients with advanced non-small-cell lung cancer：a meta-analysis of six trials[J].Cancer Chemother Pharmacol,2012,70(6)：861-873.

（2014-06-09收稿）

（2014-08-01修回）

（本文編輯：周曉穎）

Random and control study comparing gemcitabine administered in fixed dose rate with a more standard infusion combined with oxaliplatin regimens in advanced biliary tract cancer patients

Yiyuan WAN,Hongxia HUI,Xiaowei WANG,Hua LIU

Yiyuan WAN;E-mail:wanyiyuan-wyy@sohu.com
Department of Medical Oncology,First Hospital of Huai'an City Affiliated Nanjing Medical College,Huai'an 223300,China.

Objective:To investigate and compare the effects of oxaliplatin combined with gemcitabine administered in a fixed dose rate and that administered in a more standard infusion in advanced biliary tract cancer patients on chemotherapeutic efficacy,toxicities,and survival time.Methods:Atotal of 93 cancer patients were recruited from February 1,2010 to December 12,2012 in the First Hospital of Huai'an City Affiliated Nanjing Medical College.Those recruited were either newly diagnosed unresectable advanced biliary tract cancer patients by percutaneous liver biopsy or relapse or metastatic biliary tract cancer patients after operation.The patients were randomly divided into two groups.The first group was the study group in which the patients

chemotherapy with gemcitabine in a fixed dose rate of 10 mg/m2per minute combined with oxaliplatin regimens.The other group was the control group in which the patients received chemotherapy with gemcitabine in a more standardized infusion within 30 min combined with oxaliplatin regimens.Each patient received four cycles,with at least two cycles of chemotherapy with GEMOX regimens every 21 d,with follow-up until death.The chemotherapeutic efficacy was evaluated.Toxicities were documented after each cycle.Results:The clinical characteristics of the two groups were well balanced before chemotherapy(P＞0.05).The response rate(RR)and clinical benefit response of the study group were higher than those of the control group (P＜0.05).The overall survival(OS)and time to progress(TTP)of the study group were longer than those of the control group(P＜0.05). With respect to adverse events,the major side effect was hematological toxicity.The rate of gradeⅢ/Ⅳleucocytopenia and thrombocytopenia in the study group was remarkably higher than that in the control group(P＜0.05).However,the rate of non-hematological toxicity was similar (P＞0.05).Conclusion:Gemcitabine in a fixed dose rate combined with oxaliplatin regimens is a feasible and effective scheme in treating advanced biliary tract cancer patients.RR is higher and OS and TTPare longer under this scheme.Non-hematological toxicities are also well tolerated.However,hematological toxicity is distinguished.These results guide us to be prudent in utilizing this regimen.The investigation of the value of gemcitabine in a fixed dose rate combined with oxaliplatin in treating advanced biliary tract cancer patients is worth pursuing in future clinical trials.

gemcitabine,fixed dose rate,standard infusion,oxaliplatin,biliary tract carcinoma,antineoplastic combined chemotherapy protocols,treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-8179.20140971

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（江蘇省淮安市223300）

萬(wàn)一元 wanyiyuan-wyy@sohu.com

萬(wàn)一元 博士，副主任醫(yī)師。專業(yè)方向?yàn)槟[瘤內(nèi)科臨床及基礎(chǔ)研究。

E-mail：wanyiyuan-wyy@sohu.com