宋 魏 于慶凱

胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化和胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床病理及預(yù)后分析

宋 魏 于慶凱△

目的 探討胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化（NED）和胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANECs）的臨床病理特點(diǎn)及與預(yù)后的關(guān)系。方法回顧性分析61例胃癌伴NED和34例MANECs患者的臨床病理資料，對(duì)其組織學(xué)HE染色及免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行觀察。通過(guò)生存分析比較2組患者的預(yù)后差異，對(duì)影響胃癌患者生存預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型分析。結(jié)果胃癌伴NED和MANECs患者腫瘤發(fā)病部位、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；胃癌伴NED患者組織免疫組化染色突觸素（Syn）的陽(yáng)性表達(dá)率高于嗜鉻素A（CgA）、CD56；MANECs患者術(shù)后生存期短于胃癌伴NED患者（P＜0.05）；多因素分析結(jié)果顯示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。結(jié)論免疫組化染色對(duì)胃癌伴NED和MANECs的確診具有重要價(jià)值，腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量的多少對(duì)患者預(yù)后評(píng)估及輔助治療有指導(dǎo)意義。

胃腫瘤；癌,神經(jīng)內(nèi)分泌；免疫組織化學(xué)；預(yù)后；神經(jīng)內(nèi)分泌分化；胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌

胃癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化（neuroendocrine cell differentiation,NED）是指分化的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞以單個(gè)或細(xì)胞巢的形式散在分布于胃癌細(xì)胞之間，為胃癌組織的一種伴隨成分，歸為腺癌一類(lèi)，其神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞占腫瘤成分≤30％。胃混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinomas,MANECs）屬于胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤范疇，其神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞占腫瘤成分＞30％。2010年第4版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)對(duì)胃癌伴NED和MANECs的定義進(jìn)行了修訂和統(tǒng)一。本研究回顧分析我院收治的662例胃癌患者的胃癌組織免疫組化染色結(jié)果，篩選出61例胃癌伴NED和34例MANECs患者，并結(jié)合隨訪結(jié)果，探討兩者的臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 為我院2007年4月—2009年4月收治的662例胃癌患者。61例胃癌伴NED患者中男50例，女11例，年齡24～79歲；34例MANECs患者中男25例，女9例，年齡44～78歲。所有患者均接受外科手術(shù)治療，其中60例患者進(jìn)行了根治切除，35例姑息切除。

1.2 方法 所有標(biāo)本經(jīng)10％中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切片經(jīng)HE染色和SP法免疫組化染色。以CK18、癌胚抗原(CEA)作為胃腺癌的診斷指標(biāo)。嗜鉻素A（CgA）、突觸素（Syn）、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（CD56）3個(gè)特異的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物中有任何一項(xiàng)標(biāo)志物表達(dá)即判定為免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽(yáng)性。在光鏡下判定神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞在癌組織中所占比例，≤30％診斷為胃癌伴NED，＞30％診斷為MANECs。

1.3 隨訪 2組患者通過(guò)門(mén)診定期復(fù)查，以電話、短信聯(lián)系及郵件等方式獲得，隨訪36個(gè)月，截止日期2013年1月。無(wú)失訪病例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。應(yīng)用COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 61例胃癌伴NED及34例MANECs患者主要癥狀為消化不良、上腹部不適、腹脹、腹痛，其他癥狀包括惡心、黑便、食欲減退和消瘦等。61例胃癌伴NED患者中3例存在類(lèi)癌綜合征表現(xiàn)，34 例MANECs患者有2例出現(xiàn)不典型類(lèi)癌綜合征表現(xiàn)。胃癌伴NED及MANECs患者之間性別、年齡、T分期、TNM分期及腫瘤分化程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腫瘤發(fā)病部位、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

Tab.1 Relationships between gastric cancer with NED or MANECs in clinicopathological feature表1 胃癌伴NED及MANECs臨床病理特征的關(guān)系

2.2 HE及免疫組化 胃癌伴NED和MANECs的HE染色多表現(xiàn)為中或低分化腺癌的特點(diǎn)。必須通過(guò)免疫組化染色才能準(zhǔn)確判定胃癌組織中的神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分。61例胃癌伴NED和34例MANECs的腺癌組織和神經(jīng)內(nèi)分泌癌組織均表達(dá)CK18。CEA在胃癌伴NED陽(yáng)性率為86.9％（53/61），在MANECs陽(yáng)性率為47.1％（16/34）。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞呈單個(gè)細(xì)胞、片狀或巢狀分布在胃腺癌組織中，Syn、CgA、CD56在胃癌伴NED的組織中陽(yáng)性率分別為80.3％ （49/61）、49.2％（30/61）、67.2％（41/61），在MANECs組織中分別為85.3％（29/34），82.4％（28/34），85.3％ （29/34），見(jiàn)圖1～8。

2.3 生存分析

2.3.1 生存率分析 胃癌伴NED患者術(shù)后1年生存率為65.57％，3年生存率為26.22％，中位生存期為19個(gè)月。MANECs患者術(shù)后1年生存率為50.00％，3年生存率為11.76％，中位生存期為12個(gè)月，MANECs患者術(shù)后生存期短于胃癌伴NED患者（χ2=5.012，P= 0.025），見(jiàn)圖9。

Fig.9 Kaplan-Meier survival curves of gastric cancer patients with NED and MANECs圖9 胃癌伴NED與MANECs患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.3.2 多因素分析結(jié)果 將性別、年齡、胃癌伴NED/MANECs、發(fā)病部位、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期納入COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型，見(jiàn)表2。結(jié)果顯示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間將縮短。胃癌伴NED/MANECs不是影響胃癌預(yù)后的因素。

Tab.2 Assessment of independent factors influencing prognosis of gastric cancer patients in COX proportional hazard model表2 運(yùn)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估胃癌預(yù)后的影響因素

3 討論

2010年第4版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤》將胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌和MANECs[1]。胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤屬于高分化腫瘤，預(yù)后良好；胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有惡性生物學(xué)行為，預(yù)后不良[2]。胃癌伴NED歸屬為腺癌范疇。有研究證實(shí)胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌的組織學(xué)起源與一般腺癌相似，可能都來(lái)源于多潛能原始干細(xì)胞的增殖，分別向神經(jīng)內(nèi)分泌癌和腺癌分化[3]。電鏡下也觀察到同一個(gè)癌細(xì)胞內(nèi)既有內(nèi)分泌顆粒又有黏液顆粒[4]。Syn、CgA是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的作為診斷NED存在和分布的特異性標(biāo)志物[5]。本組所有病例均表達(dá)CK18，CEA在胃癌伴NED和MANECs的陽(yáng)性表達(dá)率分別為86.9％和47.1％。3個(gè)特異的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物中Syn的陽(yáng)性表達(dá)率最高，本研究選擇Syn、CgA、CD56共同應(yīng)用，可以提高NED分化的診斷率，為臨床診斷和治療提供可靠依據(jù)。

以手術(shù)為主的綜合治療是胃癌伴NED以及MANECs的首選治療方式，手術(shù)方式與胃腺癌的相同。本研究的所有患者均接受手術(shù)治療。腫瘤伴發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞是腫瘤發(fā)展過(guò)程中干細(xì)胞多向分化的結(jié)果，細(xì)胞分化障礙時(shí)腫瘤細(xì)胞獲得較強(qiáng)的增殖優(yōu)勢(shì)，腫瘤很快進(jìn)入相對(duì)晚期[5]。于紅梅等[6]研究發(fā)現(xiàn)胃癌伴NED患者的術(shù)后生存時(shí)間短于不伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的胃腺癌。申健等[7]發(fā)現(xiàn)MANECs預(yù)后較普通腺癌差。在本研究中MANECs患者術(shù)后生存期明顯短于胃癌伴NED患者，預(yù)后不良，并且區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。目前對(duì)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤化療有效率報(bào)道差異較大。生長(zhǎng)抑素類(lèi)藥物可以抑制神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌多種生物活性物質(zhì)的分泌，改善臨床癥狀；同時(shí)通過(guò)阻斷細(xì)胞周期G1期和阻斷非生長(zhǎng)素釋放抑制激素受體依賴的途徑，調(diào)節(jié)免疫、抑制血管生成、促進(jìn)凋亡等，阻斷腫瘤生長(zhǎng)[8]，對(duì)這兩類(lèi)腫瘤的治療效果逐漸得到臨床的認(rèn)可。

綜上所述，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)胃癌伴NED和MANECs的鑒別診斷、預(yù)后評(píng)估及輔助治療的選擇有一定價(jià)值。胃癌伴NED和MANECs預(yù)后的相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制及術(shù)后個(gè)體化療方案的制定有待于進(jìn)一步研究。

Fig.1 CK18 positive staining in gastric carcinoma with NED圖1 CK18在胃癌伴NED組織中的表達(dá)(SP法，×40）

Fig.2 CK18 positive staining in MANECs圖2 CK18在MANECs組織中的表達(dá)(SP法，×100）

Fig.3 Syn positive staining in gastric carcinoma with NED圖3 Syn在胃癌伴NED組織中的表達(dá)(SP法，×40）

Fig.4 CgA positive staining in gastric carcinoma with NED圖4 CgA在胃癌伴NED組織中的表達(dá)(SP法，×100）

Fig.5 CD56 positive staining in gastric carcinoma with NED圖5 CD56在胃癌伴NED組織中的表達(dá)(SP法，×100）

Fig.6 Syn positive staining in MANECs圖6 Syn在MANECs組織中的表達(dá) (SP法，×100）

Fig.7 CgA positive staining in MANECs圖7 CgA在MANECs組織中的表達(dá)(SP法，×100）

Fig.8 CD56 positive staining in MANECs圖8 CD56在MANECs組織中的表達(dá)(SP法，×100）

[1]Pericleous M,Toumpanakis C,Lumgair H,et al.Gastric mixed adenoneuroendocrine carcinoma with a trilineage cell differentiation: case report and review of the literature[J].Case Rep Oncol,2012,5 (2):313-319.

[2]La Rosa S,Inzani F,Vanoli A,et al.Histologic characterization and improved prognostic evaluation of 209 gastric neuroendocrine neoplasms[J].Hum Pathol,2011,42(10):1373-1384.

[3]董蘭花,沈虹,潘文勝.消化道神經(jīng)內(nèi)分泌癌生長(zhǎng)模式的探討[J].實(shí)用腫瘤雜志,2008,14(2):37-41.

[4]陳旭東，何松，嚴(yán)橋，等.胃癌神經(jīng)內(nèi)分泌分化的免疫組化及超微結(jié)構(gòu)觀察[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2007,16(5):447-450.

[5]Furlan D,Cerutti R,Uccella S,et al.Different molecular profiles characterize well-differentiated endocrine tumors and poorly differentiated endocrine carcinomas of the gastroenteropancreatic tract [J].Clin Cancer Res,2004,10(3):947-957.

[6]于紅梅，劉曉文，龍子文，等.胃癌伴NED的臨床病理及預(yù)后分析[J].中國(guó)癌癥雜志，2013,23（1）：42-46.

[7]申健，楊紅梅，達(dá)小萍.胃腸混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的回顧性病例分析[J].胃腸病學(xué),2013,18(9):552-555.

[8]Mejias M,Garcia-Pras E,Tiani C,et al.The somatostatin analogue octreotide inhibits angiogenesis in the earliest，but not inadvanced，stages of portal hypertension in rats[J].J Cell Mol Med,2008,12(5A): 1690-1699.

（2013-10-09收稿 2014-04-04修回）

（本文編輯 李國(guó)琪）

Analysis of Clinicopathological Features and Prognosis of Gastric Carcinoma with Neuroendocrine Differentiation and Mixed Gonadal Neuroendocrine Carcinoma of the Stomach

SONG Wei，YU Qingkai
Department of Pathology,Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University,Henan 450003,China YU Qingkai,E-mail：Yuqingkai@hotmail.com

ObjectiveTo investigate the clinical pathological features and prognosis of gastric carcinoma with neuroendocrine differentiation(NED)and mixed gonadal neuroendocrine carcinoma of the stomach(MANECs).MethodsA retrospective analysis of 61 cases of gastric carcinoma with NED and 34 cases of MANECs and their histochemistry and immunohistochemistry were also observed.Prognosis of the 2 groups were compared by the Kaplan-Meiers survival analysis. Prognostic factors associated with patients with gastric cancer were analyzed by COX proportional hazards model.ResultsTumor location,distant metastasis and lymph node metastasis were statistically different between these 2 groups(P＜0.05). Syn positive expression rate is higher than CgA and CD56 in the gastric carcinoma with NED group;Postoperative survive period of the gastric carcinoma with NED is shorter than that of MANECs(P＜0.05).Lymph node metastasis and distant regional transfer is obviously correlated with prognosis(P＜0.05).ConclusionImmunohistochemistry is important for the diagnosis of these two tumor.The number of neuroendocrine cells can help to assess prognosis and guide treatment.

stomach neoplasms;carcinoma,neuroendocrine;immunohistochemistry;prognosis;neuroendocrine differentiation;mixed gonadal neuroendocrine carcinoma of the stomach

R735.2

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.08.018

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科（郵編450003）△

E-mail：Yuqingkai@hotmail.com