林立平，胡家柱，黃福喜，李微綻，黎秀月，韓建軍，曹小龍

(廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州511400)

·論著·

吉西他濱聯(lián)合化療與其他方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌233例療效比較

林立平，胡家柱，黃福喜，李微綻，黎秀月，韓建軍，曹小龍

(廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州511400)

目的觀察吉西他濱聯(lián)合化療與其他方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效。方法233例晚期NSCLC按照一線所接受化療方案分為吉西他濱聯(lián)合化療組與其他方案組，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。結(jié)果118例患者接受吉西他濱聯(lián)合化療，另外115例接受其他方案化療。吉西他濱聯(lián)合化療組與其他方案組客觀有效率(42.4%vs 42.6%)、疾病穩(wěn)定(31.4%vs 27.8%)、疾病進(jìn)展(26.3%vs 29.6%)情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.790)，兩組中位生存時(shí)間(MST)分別為18.1個(gè)月和14.3個(gè)月(P=0.010)，中位無(wú)進(jìn)展生存(PFS)為5.9個(gè)月和5.7個(gè)月(P=0.987)。結(jié)論吉西他濱聯(lián)合化療與其他方案方案治療晚期NSCLC近期療效和PFS相似，但吉西他濱聯(lián)合化療的總生存時(shí)間較長(zhǎng)。

晚期非小細(xì)胞肺癌；吉西他濱；化療

晚期非小細(xì)胞細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)的治療目的是延長(zhǎng)生命，改善生活質(zhì)量。已有的多項(xiàng)Meta分析表明，含鉑方案化療較最佳支持治療能明顯延長(zhǎng)晚期NSCLC的生存時(shí)間，同時(shí)又不降低患者的生活質(zhì)量[1-3]。幾項(xiàng)大型的臨床研究對(duì)比了吉西他濱聯(lián)合鉑類的方案與其他第三代方案一線治療晚期NSCLC的療效。ECOG1594的結(jié)果顯示吉西他濱聯(lián)合順鉑較其他第三代含鉑方案在有效率、中位生存期、一年生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但吉西他濱聯(lián)合順鉑組疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)較長(zhǎng)(P=0.000 1)[4]。為此，我們進(jìn)行了此項(xiàng)回顧性分析，以對(duì)比含吉西他濱的鉑類或非鉑類方案與其他第三代含鉑方案一線治療晚期NSCLC的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2008年1月至2011年1月番禺中心醫(yī)院腫瘤科收治的晚期NSCLC 233例。所有病例資料經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌，以胸上腹部CT、頭顱MRI、骨ECT進(jìn)行分期，對(duì)骨ECT檢查陽(yáng)性的部位進(jìn)行CT、MRI或X線檢查確認(rèn)，按照第七版UICC/AJCC TNM分期分為Ⅳ期?；颊呋熐把Ｒ?guī)及肝、腎功能檢查提示患者具有正常的造血功能和心肝腎功能，體力狀況評(píng)分(PS)顯示患者具有良好的體力狀態(tài)，適合進(jìn)行兩藥的聯(lián)合化療。

1.2 化療方案所有患者一線的化療方案均為第三代新藥組成的鉑類或非鉑類方案：吉西他濱(1 000 mg/m2iv 30 min，d1，d8)＋長(zhǎng)春瑞濱(25 mg/m2iv 10 min，d1，d8)方案，Q3W；吉西他濱(1 000 mg/m2iv 30 min，d1，d8)+順鉑(75～80 mg/m2iv，d1)方案，Q3W；紫杉醇(175 mg/m2iv 3 h，d1)+卡鉑(AUC=6 iv 3 h，d1)方案，Q3W；紫杉醇(175 mg/m2iv 3 h，d1)+順鉑(75～80 mg/m2iv，d1)方案，Q3W；多西紫杉醇(75 mg/m2iv 1 h，d1)＋順鉑(75～80 mg/m2iv，d1)方案，Q3W；長(zhǎng)春瑞濱(25mg/m2iv 10 min，d1，d8)+順鉑(75～80 mg/m2iv，d1)方案，Q3W。

1.3 客觀療效的評(píng)價(jià)每?jī)芍芷诨熀笠訡T、MRI等影像學(xué)手段對(duì)目標(biāo)病灶及非目標(biāo)病灶進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，縮小和穩(wěn)定的病灶4周后進(jìn)行確認(rèn)。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效定義為：(1)完全緩解(Complete response，CR)：所有目標(biāo)病灶和非目標(biāo)病灶均消失，且腫瘤標(biāo)志物正常；(2)部分緩解(Partial response，PR)：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%；(3)疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)：縮小未達(dá)PR或增加未到PD，1個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和/或標(biāo)志物異常；(4)疾病進(jìn)展(progression disease，PD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶，或/和非目標(biāo)病灶進(jìn)展。

1.4 總生存和無(wú)進(jìn)展生存的定義總生存(Over survival，OS)定義為患者開(kāi)始治療至患者死亡的時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存(Progression-free survival，PFS)定義為患者開(kāi)始治療至疾病進(jìn)展或雖疾病尚未進(jìn)展但患者因任何原因死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法兩組之間的臨床特征如年齡、性別、體力狀態(tài)評(píng)分、病理、吸煙、一線化療周期數(shù)及療效、二線以上化療比例的比較分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，生存結(jié)果采用Log-rank檢驗(yàn)。所有的統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS13.0完成，檢驗(yàn)水準(zhǔn)P＜0.05為雙側(cè)檢驗(yàn)有意義。

2 結(jié)果

2.1 病例資料特征233例患者的一線化療方案均為第三代新藥組成的鉑類或非鉑類方案。中位年齡55歲(范圍：21～78歲)，絕大部分患者ECOG PS評(píng)分0～1且病理類型為腺癌。233例患者按照所接受化療方案分為吉西他濱聯(lián)合化療組和其他方案組，兩組間在基本臨床資料特征分布方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.2 一線化療情況及結(jié)果233例患者中37例(15.9%)為吉西他濱+長(zhǎng)春瑞濱方案(GN)，81例(34.7%)為吉西他濱+順鉑方案(GP)，44例(18.9%)為紫杉醇+卡鉑方案(TC)，9例(3.9%)為多西他賽+順鉑方案(DP)，17例(7.3%)為長(zhǎng)春瑞濱+順鉑方案(NP)，45例(19.3%)為紫杉醇+順鉑方案(TP)。中位一線化療周期數(shù)為4(范圍：1～9)。233例患者一線化療療效：完全緩解及部分緩解(CR+PR)99例(42.5%)；疾病穩(wěn)定(SD)69例(29.6%)；疾病進(jìn)展(PD)65例(27.9%)，見(jiàn)表2。

表1 病例資料特征(%)

表2 一線化療情況及結(jié)果

2.3 疾病進(jìn)展后接受二線以上化療的比例233例患者中有153例(65.7%)患者疾病進(jìn)展后進(jìn)行了二線以上化療。其中吉西他濱聯(lián)合化療組84例(71.2%)，其他方案組69例(60.0%)接受過(guò)二線以上化療，兩組接受二線以上化療的患者比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.072)。

2.4 生存結(jié)果全組患者中位生存時(shí)間(Median survival time，MST)為15.3個(gè)月(95%CI：13.1～ 17.6)，中位PFS為5.7個(gè)月(95%CI：5.0～6.4)，1年、2年的生存率分別為56%和30%，1年無(wú)進(jìn)展生存率為8%。吉西他濱聯(lián)合化療組與其他方案組的MST分別為18.1個(gè)月(95%CI：12.6～23.6)和14.3個(gè)月(95% CI：11.9～16.7)(P=0.010)，1年、2年總生存率分別為61%、35%和54%、20%，中位PFS為5.9個(gè)月(95%CI：4.8～7.2)和5.7個(gè)月(95%CI：4.9～6.5)(P=0.987)，1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為7%和8%，見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 吉西他濱聯(lián)合化療組患者OS的Log-rank檢驗(yàn)

圖2 吉西他濱聯(lián)合化療組患者PFS的Log-rank檢驗(yàn)

3 討論

吉西他濱聯(lián)合鉑類的方案是晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，國(guó)外曾有學(xué)者對(duì)吉西他濱聯(lián)合鉑類與其他第三代新藥組成的含鉑方案在晚期NSCLC療效進(jìn)行過(guò)對(duì)比。Le等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)在晚期NSCLC中吉西他濱聯(lián)合鉑類的方案較其他方案可以使患者總體死亡率和疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)均下降，1年的絕對(duì)受益率分別為3.9%和4.2%，吉西他濱聯(lián)合鉑類方案的MST和PFS分別為9.0個(gè)月和5.1個(gè)月，其他方案為8.2個(gè)月和4.4個(gè)月。而Grossi等[7]進(jìn)行的另一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)含吉西他濱的方案較不含吉西他濱的方案可以顯著降低晚期NSCLC疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)14%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。上述兩項(xiàng)研究表明，含吉西他濱的聯(lián)合方案一線治療晚期NSCLC在某些方面可能具有一定的優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合化療與其他第三代含鉑方案近期療效相似，客觀有效率分別為42.4%和42.6%(P=0.790)，與國(guó)內(nèi)學(xué)者江波等[8]報(bào)道的結(jié)果相似，研究者發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案有效率為43.5%，而紫杉醇聯(lián)合順鉑和長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑的方案有效率分別為43.8%和42.9%，三組間近期療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。此外，我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合化療PFS較長(zhǎng)(5.9個(gè)月vs 5.7個(gè)月)，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.987)，與國(guó)內(nèi)劉聯(lián)等[9]報(bào)道的結(jié)果相似，筆者發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)比紫杉醇聯(lián)合順鉑或長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑的無(wú)進(jìn)展生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.9個(gè)月vs 3.8個(gè)月vs 4.1個(gè)月)，而且總生存三組間也差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.2個(gè)月vs 8.8個(gè)月vs 8.5個(gè)月)。

與國(guó)內(nèi)劉聯(lián)等[9]研究結(jié)果不同的是，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合化療組較其他方案組中位生存期時(shí)間較長(zhǎng)(18.1 vs 14.3，P＜0.01)。我們推測(cè)其原因可能在于本研究中兩組患者疾病進(jìn)展后所接受的后續(xù)治療方式不同，而造成這種后續(xù)治療方式差異的原因我們分析可能有兩個(gè)方面。首先，吉西他濱聯(lián)合化療方案與其他方案在一些毒副反應(yīng)的發(fā)生率方面可能存在一定的差異，而這些毒副反應(yīng)方面的差異有可能影響到患者后續(xù)二線、三線甚至四線治療的順應(yīng)性和生存期。已有的一些研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱聯(lián)合化療方案的不良反應(yīng)主要以血小板降低常見(jiàn)，但影響生活質(zhì)量較大的其他不良反應(yīng)，諸如Ⅲ～Ⅳ度的白細(xì)胞降低和粒細(xì)胞缺乏以及脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性和惡心嘔吐等在含紫杉烷類或含長(zhǎng)春瑞濱的鉑類方案會(huì)更加常見(jiàn)[4，8-10]。其次，有研究表明，吉西他濱聯(lián)合化療方案在改善患者的生活質(zhì)量方面似乎優(yōu)于其他含鉑方案[9，11-12]，而患者生活質(zhì)量的改善可以使得患者有更好的體力狀況去接受更多或更強(qiáng)烈的治療。當(dāng)然，因?yàn)楸狙芯績(jī)H是一項(xiàng)回顧性研究，所以無(wú)法對(duì)這兩方面的情況作進(jìn)一步的分析，期待將來(lái)有更多大規(guī)模的臨床研究或者基于病例個(gè)人資料的薈萃分析對(duì)這一個(gè)問(wèn)題進(jìn)行更深入的研究和探討。

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Comparison of gemcitabine combined with chemotherapy and other regimens in the treatment of advanced non-small cell lung cancer.

LIN Li-ping,HU Jia-zhu,HUANG Fu-xi,LI Wei-zhan,LI Xiu-yue,HAN Jian-jun,CAO Xiao-long.Department of Oncology,Central Hospital of Panyu，Guangzhou 511400,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo observe the efficacy of gemcitabine with combined chemotherapy and other regimens in the treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsA total of 233 patients with advanced NSCLC were divided into gemcitabine combined with chemotherapy group and other regimens group according to the first line chemotherapy.The response evaluation criterion in solid tumor(RECIST)was used to evaluate the response.Results118 patients accepted gemcitabine combined with chemotherapy and 115 patients accepted other regimens. There were no significant difference in objective response rate(42.4%vs 42.6%),stable disease(31.4%vs 27.8%)and progression disease(26.3%vs 29.6%)between gemcitabine combined with chemotherapy group and other regimens group.The median survival time(MST)were 18.1 months vs 14.3 months(P=0.010)and the progression-free survival (PFS)were 5.9 months vs 5.7 months(P=0.987)between gemcitabine combined with chemotherapy group and other regimens group.ConclusionResponse and PFS are similar between gemcitabine combined with chemotherapy and other regimens in advanced NSCLC in first line chemotherapy,but the overall survival of gemcitabine combined with chemotherapy is longer.

Advanced non-small cell lung cancer;Gemcitabine;Chemotherapy

R734.2

A

1003—6350（2014）01—0018—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.01.0006

2013-03-18)

曹小龍。E-mail:pyzhl616@sina.com