李雪芹 綜述 陳明 審校

(重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

1 靶向藥物治療

1.1 前列環(huán)素及其類似物

前列環(huán)素及其類似物是強有力的血管擴張劑，同時具有抗血栓、抗增殖、抗炎的特性[1]。由于肺血管內(nèi)皮細胞是內(nèi)源性前列環(huán)素的主要來源，所以當肺血管內(nèi)皮功能紊亂時，內(nèi)源性前列環(huán)素合成就會減少，而肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)形成與血管收縮、血栓形成、血管平滑肌細胞增殖等有關，因此前列環(huán)素類似物可用于PAH的治療。目前臨床應用的前列環(huán)素制劑包括:依前列醇、曲前列素、貝前列素、伊洛前列素。

1.1.1 依前列醇

靜脈注射用依前列醇是第一個在歐美上市的前列環(huán)素類藥物，對各類PAH患者都有確切的療效，長期使用依前列醇可改善PAH患者血流動力學、提高生活質(zhì)量、改善生存率、延緩重癥患者肺移植時間。在美國，該藥目前有兩種類型制劑即依前列醇-GM(含有甘氨酸甘露醇結構，商品名為Flolan)和依前列醇-AM(含有精氨酸甘露醇結構，商品名為 Veletri)。EPITOME-1研究[2]顯示依前列醇-GM和依前列醇-AM均可使PAH患者的6分鐘步行距離增加，但依前列醇-AM在室溫下穩(wěn)定性較大，可為患者提供方便。EPITOME-2研究[3]顯示，對于PAH患者由依前列醇-GM過渡為依前列醇-AM治療不會影響療效及引起新的安全問題。

1.1.2 曲前列素

與依前列醇具有相似的藥理學特性，但與依前列醇不同的是，半衰期較長(4.5 h)，在室溫下及中性pH環(huán)境下穩(wěn)定。曲前列素可通過靜脈注射、皮下注射、吸入和口服途徑給藥[4]。目前許多臨床試驗已經(jīng)證實了皮下注射、靜脈注射、口服曲前列素可改善6分鐘步行距離、呼吸困難及血流動力學，且長期治療仍有一定的安全性和有效性。雖然口服曲前列素目前未被批準用于 PAH治療，但3個大型的臨床試驗FREEDOM-C[5]、FREEDOM-M[6]、FREEDOM-C2[7]初步顯示了口服曲前列素有一定的治療效果。

1.1.3 伊洛前列素

通過吸入直接作用于肺血管而發(fā)揮療效，對體循環(huán)血管影響較小，因而不良反應相對較少。一項包含203例心功能Ⅲ～Ⅳ級(WHO FCⅢ～Ⅳ)PAH臨床研究[8]顯示，吸入伊洛前列素可改善患者的6分鐘步行距離、血流動力學、紐約心功能(NYHA)分級、呼吸困難及生活質(zhì)量。一個非盲、包含63例PAH的2年臨床研究[9]顯示長期吸入伊洛前列素可有長期的臨床獲益且沒有嚴重的不良反應。吸入伊洛前列素最常見的不良反應包括:臉紅、咳嗽、頭痛、惡心、嘔吐、失眠、低血壓、心悸、暈厥、咯血、肺炎等。由于伊洛前列素作用時間短，每天必須吸入6～9次。

1.1.4 貝前列素

貝前列素是第一個用于PAH治療的前列環(huán)素類口服制劑。已有多中心、隨機雙盲、安慰劑對照臨床研究顯示口服貝前列素3～6個月內(nèi)使PAH患者6分鐘步行距離有所增加[10]。目前在日本正在研究一種新型長效口服貝前列素(TRK-100STP)，一項包含46個PAH患者的非盲、多中心的臨床試驗[11]顯示了，口服TRK-100STP 12周后，運動能力、平均肺動脈壓、肺血管阻力得到了改善。

1.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素(endothelin，ET)-1是強有力的血管收縮劑，它可引起肺血管阻力增加及血管平滑肌細胞增殖，PAH患者的循環(huán)血漿ET-1水平增加，從而導致疾病進展惡化。ET-1與兩種受體結合，即ET-A受體和ET-B受體。ET-A受體僅位于平滑肌細胞上，激活后引起血管收縮和細胞增殖，而ET-B受體既存在于平滑肌細胞上，又存在于內(nèi)皮細胞上，位于平滑肌細胞上的ET-B受體激活后引起血管收縮，但位于內(nèi)皮細胞上的ET-B受體激活后卻引起血管舒張和清除ET-1。目前雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦和選擇性ET-A受體拮抗劑西他生坦和安立生坦已上市。

1.2.1 波生坦

波生坦是有效的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，2001年被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于WHO FCⅢ/Ⅳ患者的治療，目前已經(jīng)有多項多中心隨機對照臨床試驗證實該藥可改善PAH患者的臨床癥狀和血流動力學指標，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量和生存率，推遲臨床惡化的時間。Geliè等[12]報道，對于心功能輕度受損的患者(WHO FCⅢ)，波生坦也可降低肺血管阻力及阻止臨床惡化;Simonneau等[13]報道長期使用波生坦同樣使患者獲益。波生坦可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，因此對于長期治療的患者需定期監(jiān)測肝功能。

1.2.2 安立生坦

安立生坦是選擇性的ET-A受體拮抗劑，2007年被FDA批準用于WHO FCⅢ/Ⅳ患者的治療，推薦劑量為5 mg/d。兩個隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心大型臨床研究(ARIES-1、ARIES-2)[14]證實，安立生坦可改善6分鐘步行距離、推遲臨床惡化時間。為了進一步評估安立生坦的療效，Badesch等[15]進行了ARIES-3研究，這是一項開放性研究，這項研究包含了224例接受5 mg/d安立生坦的PAH患者，治療24周后，大多數(shù)患者6分鐘步行距離增加(+21 m，95%CI為12～29)，B型腦鈉肽降低(－26%，95%CI為－34% ～16%)。在這些臨床研究中，安立生坦的不良反應比較輕，常見的不良反應包括周圍水腫、鼻腔充血、上呼吸道感染、頭痛、臉紅、惡心。與波生坦和西他生坦相比，安立生坦引起轉(zhuǎn)氨酶升高的風險較低，且與劑量無明顯相關性，因此其可用于不能耐受波生坦和西他生坦的患者。

1.2.3 西他生坦

西他生坦是選擇性最高的ET-A受體拮抗劑，療效已在WHO功能Ⅱ和Ⅲ級PAH患者的兩個隨機臨床試驗(STRIDE 1和2研究)[16-17]得到確認，研究表明活動耐量及血流動力學得到改善。但在STRIDE研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組對比，高劑量的西他生坦可導致致命性的肝炎?；谄浒踩缘目紤]，該藥沒有得到推廣。

1.3 磷酸二酯酶-5抑制劑

在PAH患者，cGMP的主要代謝酶磷酸二酯酶-5表達增加。磷酸二酯酶-5抑制劑通過抑制磷酸二酯酶-5，使血管平滑肌細胞內(nèi)cGMP水平增加，cGMP激活cGMP依賴的蛋白激酶PKG，而引起血管平滑肌細胞舒張導致血管擴張。

1.3.1 西地那非

2005年，西地那非被FDA批準用于PAH治療，且作為FCⅡ/Ⅲ患者的一線治療。SUPER-1研究[18]證實，與安慰劑組對比，20 mg、40 mg或 80 mg，3 次/d 的西地那非組6分鐘步行距離和FC均獲得明顯改善，但6分鐘步行距離在不同劑量組之間無明顯差異，且對于西地那非的最佳劑量目前仍有所爭議。在SUPER-1基礎上進行的SUPER-2研究[19]證實了，西地那非長期治療PAH的耐受性較好，3年后，進入SUPER-1的大部分(60%)患者功能狀態(tài)得到了改善，且46%的患者維持或進一步增加了6分鐘步行距離。西地那非主要的不良反應為頭痛、臉紅、消化不良、鼻充血、出血等。

1.3.2 他達那非

2009年，該藥被FDA批準用于PAH治療。一個多中心、安慰劑對照、隨機的為期16周的PHIRST-1研究[20]證實，與安慰劑組對比，他達那非40 mg改善了運動耐力、延緩了臨床惡化。在PHIRST-1基礎上進行了PHIRST-2研究[21]，該研究顯示接受他達那非20 mg或40 mg治療16周可增加6分鐘步行距離，如治療時間增加52周，6分鐘步行距離維持不變，從而證實了他達那非長期治療的有效性和安全性。另外他達那非半衰期較西地那非長，每天給藥一次即可。

1.3.3 伐地那非

Jing等[22]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，該研究將66名PAH患者隨機2∶1分配到伐地那非組(5 mg/d維持四周，后改為5 mg 2次/d維持治療;n=44)和安慰劑組(n=22)，結果顯示相對于安慰劑組而言，伐地那非組6分鐘步行距離增加(69 m;P＜0.001)，CI增加(0.39 L·min－1·m－2;P=0.005)，平均肺動脈壓和肺血管阻力減少[－5.3 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，P=0.047; －4.7 Wood U，P=0.003]。

2 新型藥物

除了上述的靶向藥物治療外，一些新型的藥物正在被研究中，如伊馬替尼通過拮抗絡氨酸激酶、Riociguat通過刺激細胞內(nèi)sGC、Selexipag通過興奮前列環(huán)素I2受體、馬西替坦作為非肽類的雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑、法舒地爾通過拮抗Rho激酶通路、阿肽地爾作為一種人工合成的血管活性腸肽等途徑擴張肺血管而發(fā)揮作用，且一些研究已經(jīng)證實了他們在治療PAH方面有一定的療效。

2.1 伊馬替尼

一項隨機、雙盲、安慰劑對照、為期24周的臨床試驗[23]顯示，伊馬替尼可改善PAH患者的運動能力和血流動力學，但同時可見到嚴重不良反應，因此需要進一步的研究證實該藥長期治療的有效性和安全性。

2.2 Riociguat

該藥是一種強效的sGC刺激劑，在一個Ⅱ期臨床試驗中，該藥已經(jīng)被證實對PAH治療是有益的，在最近公布的一個Ⅲ期臨床試驗[24]顯示，該藥可顯著地改善運動能力、肺血管阻力、N末端B型腦鈉肽原、呼吸困難、WHO FC及延遲臨床惡化時間，最常見的不良反應為暈厥。

2.3 Selexipag

該藥作為環(huán)前列素類似物，是一種口服的高選擇性前列環(huán)素I2受體興奮劑。一個Ⅱ期臨床試驗[25]證實了該藥對治療PAH有一定的效果。目前兩個隨機試驗正在進行:一個是針對PAH患者，另一個是針對不能手術的慢性血栓栓塞性PAH。

2.4 馬西替坦

該藥為雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑。已進行的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗證實了馬西替坦可增加血漿ET-1水平，在對照組和實驗組人群之間有較好的耐受性。Pulido等[26]報道了馬西替坦可顯著降低PAH患者的病死率和致殘率。

2.5 法舒地爾

該藥作為第一代Rho激酶抑制劑被廣泛研究。一些動物和臨床試驗顯示法舒地爾可促進血管擴張，可能對PAH的內(nèi)皮功能受損有用。Fukumoto等[27]報道了口服法舒地爾可改善PAH患者的血流動力學。

2.6 阿肽地爾

血管活性腸肽可擴張肺血管、抑制血管平滑肌細胞增生及血小板聚集。一項小型的研究[28]顯示，吸入阿肽地爾可改善血流動力學、混合靜脈血氧飽和度，且安全性可，但需要進一步的研究來評估治療效果。

3 聯(lián)合治療

聯(lián)合藥物治療是指同時使用超過一種肺血管擴張劑如內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素類似物及其他藥物等。Buckley等[29]利用MEDLINE數(shù)據(jù)庫對PAH聯(lián)合治療的相關臨床試驗進行系統(tǒng)檢索，結果顯示多項短期臨床試驗證實了聯(lián)合治療在改善功能分級、降低肺動脈壓、增加運動耐力等方面有一定的療效，但對于最理想的聯(lián)合治療方案目前仍有爭議，且缺乏循證醫(yī)學證據(jù)證實聯(lián)合治療的長期療效和安全性，因此，基于療效、安全性和花費方面，需要進行更多的研究，需找最佳的聯(lián)合治療方案?，F(xiàn)將最近幾年有關PAH聯(lián)合治療的研究歸納如下(表1)。

表1 PAH的藥物聯(lián)合治療方案

4 總結

PAH是一種發(fā)病機制復雜、預后差的疾病，早期診斷與合理治療對改善預后尤為重要。許多新的潛在靶向治療方法、更多的聯(lián)合治療方案及新藥的開發(fā)正在被研究，而且都有令人振奮的結果出現(xiàn)，因此PAH患者的治療效果和生活質(zhì)量必將獲得進一步提高。

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