張秀娟 于文征

1 濱州醫(yī)學(xué)院，山東省濱州市 256603； 2 山東省巨野縣人民醫(yī)院血液科； 3 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科

近年來的研究表明，血清SF水平的明顯上升與惡性腫瘤相關(guān)，且與疾病的嚴(yán)重程度成正比，隨臨床分期的升級，血清SF水平逐漸升高［1］。葉酸是B族維生素的一種，其主要生物學(xué)功能是參與細(xì)胞內(nèi)的甲基化反應(yīng)和脫氧核糖核酸的從頭合成。葉酸缺乏可能與腫瘤發(fā)生有關(guān)，其中研究最多的是結(jié)腸癌。本研究回顧性分析97例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者病程中血清SF、葉酸水平，并結(jié)合療效進(jìn)行相關(guān)性分析。觀察血清葉酸、SF水平的變化在惡性血液病患者病程中的變化規(guī)律及臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 97例血液系統(tǒng)惡性腫瘤病例均為2008年1月－2013年6月我院住院患者，經(jīng)臨床、骨髓檢查及免疫分型、組織活檢確診，診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)符合張之南主編的《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）［2］。無近期活動性心、肝、腎疾患及其他惡性腫瘤、無感染性疾病、無營養(yǎng)不良及消化道疾患；近3周無葉酸、鐵劑等用藥史。其中慢性淋巴細(xì)胞白血病15例，慢性粒細(xì)胞白血病20例，急性淋巴細(xì)胞白血病21例，急性髓系白血病17例，淋巴瘤13例，多發(fā)性骨髓瘤11例。所有患者中初發(fā)69例，復(fù)發(fā)28例。男46例，女51例，年齡14～72歲，中位年齡為47歲。

1.2 方法 患者誘導(dǎo)化療前及誘導(dǎo)化療骨髓抑制恢復(fù)后（感染控制、肝功能正常）檢測血清SF、葉酸，同時行血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查評價療效。對照組為健康體檢人群的結(jié)果，清晨空腹抽靜脈血，各指標(biāo)的測定均由本院檢驗科和骨髓室完成，正常值參照檢驗科及骨髓室的正常值參考范圍。血清SF及葉酸測定均采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（貝克曼庫爾特公司ACESS全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 組間均數(shù)比較采用t檢驗，率的比較采用卡方檢驗，各指標(biāo)間相關(guān)性分析采用SPSS16.0。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前血清SF及葉酸水平 治療前惡性血液疾病患者SF明顯增高、葉酸明顯減低，與正常對照組相比均有顯著性差異（P＜0.01）。見表1。

表1 治療前患者血清鐵蛋白、葉酸水平與對照組比較（ng／ml）

2.2 患者治療后血清SF及葉酸水平 治療后完全緩解的54例惡性血液疾病患者SF、葉酸與治療前相比有明顯變化（P＜0.01），但仍未恢復(fù)正常，與對照組相比仍有有統(tǒng)計學(xué)意義，其中SF（P＜0.05）、葉酸（P＜0.01）；部分緩解的20例SF、葉酸與對照組及治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；未緩解的23例惡性血液疾病患者SF、葉酸與對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），與治療前相比變化不大，但其中葉酸仍有可比性（P＜0.05）。見表2。

表2 治療后患者血清鐵蛋白、葉酸水平與對照組及治療前比較（ng／ml）

2.3 血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者SF的表達(dá)水平與臨床療效的關(guān)系 隨著患者SF表達(dá)水平的增高，用常規(guī)的化療方案，患者的緩解率越來越低，SF＜600ng／ml組的緩解率明顯高于SF＞600ng／ml組（P＜0.05）。見表3。

表3 血清SF的表達(dá)水平與臨床療效的關(guān)系

3 討論

血清SF是一種分子量較大的含鐵蛋白質(zhì)，具有強(qiáng)大的鐵結(jié)合和儲備能力，是鐵儲存的形式之一［3］。廣泛存在于機(jī)體組織細(xì)胞內(nèi)、體液中，主要分布于肝、脾、骨髓內(nèi)，是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)儲存鐵的主要形式［4］。在正常條件下血清中含量穩(wěn)定，為機(jī)體合成含鐵物質(zhì)時提供鐵。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者SF增高，以肝癌為最高，肺癌、白血病、惡性淋巴瘤患者轉(zhuǎn)移時SF更高［5］。葉酸又稱蝶酰谷氨酸，主要被小腸上段吸收，在十二指腸和空腸上皮黏膜細(xì)胞內(nèi)葉酸還原酶（輔酶NADPH）的作用下甲基化生成二氫葉酸，再甲基化后生成四氫葉酸。甲基四氫葉酸為一碳單位的載體，參與組成DNA和RNA的嘌呤、嘧啶等重要物質(zhì)的生物合成［6］。Fang等［7］研究證實胃、腸惡性腫瘤組織中的癌基因普遍存在低甲基化現(xiàn)象，這些特殊基因低甲基化狀態(tài)會使腫瘤抑制基因變異。

急性白血病是造血干細(xì)胞疾病，表現(xiàn)為原始細(xì)胞分化停滯、成熟凋亡障礙，其發(fā)病機(jī)制與染色體、基因水平改變相關(guān)。已有資料顯示鐵蛋白及其編碼基因在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)顯著升高［8］，已經(jīng)證明急性粒細(xì)胞白血病患者原始細(xì)胞中鐵蛋白含量較高。本組資料顯示，血液系統(tǒng)腫瘤患者各階段均存在不同程度的鐵蛋白增高、葉酸減低?；熐把彖F蛋白水平明顯高于對照組（P＜0.01）；與文獻(xiàn)［9］報道的一致，惡性腫瘤患者由于鐵蛋白的運(yùn)轉(zhuǎn)、清除能力降低和釋放入血增加導(dǎo)致血清鐵蛋白水平顯著升高。另外，腫瘤細(xì)胞自身合成了在質(zhì)和量上均有異常的特異性異構(gòu)鐵蛋白。葉酸缺乏可導(dǎo)致尿嘧啶脫氧核苷酸取代胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，使DNA股鏈斷裂、甲基化減低、損傷修復(fù)障礙、細(xì)胞生長受抑制、染色體脆性易變以及細(xì)胞周期被阻滯于S和G2M／期，且不依賴于p53的表達(dá)，從而影響細(xì)胞凋亡［10］。本資料顯示的結(jié)果患者化療前葉酸明顯低于對照組（P＜0.01），這與上述低葉酸狀態(tài)促使腫瘤的發(fā)生相一致?；熀笸耆徑饨M的患者SF仍高于對照組（P＜0.05），葉酸仍低于對照組（P＜0.01），這可能因為達(dá)到完全緩解時患者體內(nèi)仍有約106～108左右的白血病細(xì)胞，說明惡性血液腫瘤緩解后尚需進(jìn)一步治療。但完全緩解患者鐵蛋白及葉酸水平較化療前有明顯的改變（P＜0.01）。這是由于化療后緩解患者隨著腫瘤細(xì)胞負(fù)荷減低、增生受抑制，血清鐵蛋白的表達(dá)水平逐漸下降，而葉酸的代謝也逐漸恢復(fù)正常。部分緩解及未緩解患者SF仍較高，與對照組比較（P＜0.01），與治療前比較僅葉酸有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。因為殘存的大量白血病細(xì)胞中鐵蛋白及其編碼基因仍在顯著表達(dá)，合成大量鐵蛋白，同時分裂增值過快的白血病細(xì)胞，需要更多的葉酸作為輔酶參與DNA的合成。另外患者消化系統(tǒng)器官胃腸道受累，致葉酸的攝入、吸收不良進(jìn)一步促使葉酸的低水平形成。因此血清鐵蛋白與葉酸水平可以間接反應(yīng)患者病情的進(jìn)展情況以及對治療的反應(yīng)程度。同時發(fā)現(xiàn)SF＜600ng／L的血液系統(tǒng)惡性腫瘤緩解率達(dá)81.2%，而SF＞600ng／ml者緩解率僅57.1%，二者相比較（P＜0.05），進(jìn)一步提示鐵蛋白可以作為判斷腫瘤預(yù)后的指標(biāo)。

血清鐵蛋白、葉酸作為一種常見檢查，具有無創(chuàng)性、價格便宜、無不良反應(yīng)等優(yōu)點，容易被醫(yī)生和患者接受，尤其適合條件有限的基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。動態(tài)監(jiān)測血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者鐵蛋白及葉酸水平變化不僅有助于臨床診斷、治療與預(yù)后的判斷，還能夠初步進(jìn)行療效評價，指導(dǎo)化療方案的及時調(diào)整。

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