王曼茹 代寅華

小兒止咳顆粒加速穩(wěn)定性研究※

王曼茹 代寅華

目的 考察小兒止咳顆粒的加速穩(wěn)定性，初步確定其有效期限。方法 以性狀、鑒別、溶化性、含量為質(zhì)量指標(biāo)，通過(guò)加速試驗(yàn)觀察其質(zhì)量變化情況。結(jié)果 各項(xiàng)考察指標(biāo)符合藥品質(zhì)量規(guī)定。結(jié)論 本品在加速試驗(yàn)條件下穩(wěn)定，加速試驗(yàn)6個(gè)月內(nèi)其含量無(wú)明顯變化，初步確定該制劑有效期為2年。

小兒止咳顆粒；加速穩(wěn)定性；有效期

小兒止咳顆粒是深圳市中醫(yī)院的院內(nèi)制劑，由紫菀、桔梗、枳殼、牛蒡子、防風(fēng)、百部、款冬花、陳皮、茯苓、前胡等12味中藥組成，具有止咳化痰、潤(rùn)肺利咽的功效，臨床上用于治療咳嗽變異性哮喘，具有較佳療效[1]。本文根據(jù)中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、中國(guó)藥典附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和小兒止咳顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，考察該制劑的加速穩(wěn)定性，探討其在貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性，并為其有效期的確定提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 Waters Alliance e2695-2998高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）；Sartorius BP 211D型電子天平（十萬(wàn)分之一，德國(guó)Sartorius公司），LGM-200藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，Q密理博超純水機(jī)。

1.2 試藥 小兒止咳顆粒（深圳市中醫(yī)院生產(chǎn)）；甲醇為色譜純（德國(guó)Merck公司）；其他試劑為分析純。紫菀酮對(duì)照品（批號(hào)110735-200501，中國(guó)藥品生物制品檢定所），枳殼、牛蒡子對(duì)照藥材及柚皮苷、新橙皮苷、牛蒡苷對(duì)照品均來(lái)自中國(guó)藥品生物制品檢定所。

2 方法與結(jié)果

2.1 小兒止咳顆粒制備工藝 按處方稱取藥材，紫菀打粗粉，加8倍量95%乙醇浸漬2 h，滲濾，濾液備用，藥渣同其他藥材加水煎煮2次（10倍、6倍），濾過(guò)，藥液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.3（85 ℃），冷卻至室溫，即得浸膏。取浸膏3 kg、糊精6.25 kg、蔗糖3 kg，濕法制粒，80 ℃干燥，整粒，鋁塑復(fù)合膜包裝成10 g/袋。

2.2 穩(wěn)定性試驗(yàn) 參照中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、中國(guó)藥典附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，考察本品性狀、鑒別、溶化性、含量指標(biāo)，進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。

2.2.1 鑒別

2.2.1.1 枳殼[2]取加入30 ml甲醇的本品粉末5 g，超聲處理30 min后濾過(guò)，濾液蒸干。將加甲醇5 ml殘?jiān)谷芙庾鳛楣┰嚻啡芤?。另外選取加甲醇的柚皮苷對(duì)照品、新橙皮苷對(duì)照品，制成每毫升各含0.5 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。吸取上述供試品、對(duì)照品溶液各10 μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷:甲醇:水（13:6:2）下層溶液為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以3%三氯化鋁乙醇溶液，在105℃加熱約5 min，置紫外光燈（365 nm）下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，呈相同顏色的熒光斑點(diǎn)，見(jiàn)圖1。

圖1 1～3為供試品，4為柚皮苷對(duì)照品，5為新橙皮苷對(duì)照品，6為缺枳殼陰性樣品

2.2.1.2 牛蒡子[2]取加入30 ml乙醇的本品粉末5 g，超聲處理30 min，濾過(guò)后濾液蒸干，將加乙醇2 ml殘?jiān)谷芙?，作為供試品溶液。然后取?duì)照藥材0.1 g牛蒡子用相同方法制成對(duì)照藥材溶液。取加乙醇的牛蒡苷對(duì)照品制成每毫升含5 mg的溶液為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10 μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷:甲醇:水（40:8:1）為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105 ℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材主斑點(diǎn)及對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)，見(jiàn)圖2。

圖2 1～3為供試品，4為牛蒡子對(duì)照藥材，5為牛蒡苷，6為缺牛蒡子陰性樣品

2.3 含量測(cè)定

2.3.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) ECOSIL C18色譜柱（5 μm，250.0 mm×4.6 mm）；流動(dòng)相乙腈:水=95:5，流速1 ml/min；柱溫：40 ℃，進(jìn)樣體積10 μl，檢測(cè)波長(zhǎng)為200 nm。系統(tǒng)適應(yīng)性符合要求，理論塔板以紫菀酮峰計(jì)算不低于4 000，見(jiàn)圖3。

圖3 HPLC圖中A為紫菀酮對(duì)照品，B為供試品，C為缺紫菀陰性樣品

2.3.2 對(duì)照品溶液的制備 取紫菀酮對(duì)照品約10 mg，精密稱定，置100 ml容量瓶，加甲醇溶解并稀釋至刻度，即得對(duì)照品儲(chǔ)備液，精密取對(duì)照品儲(chǔ)備液，制成50.3 μg/ml、20.12 μg/ml、10.06 μg/ml、4.024 μg/ml、2.012 μg/ml 的系列對(duì)照品溶液。

2.3.3 供試品溶液的制備 取本品顆粒研細(xì)，精密稱取細(xì)粉5 g，置于具塞錐形瓶中，精密加甲醇50 ml，稱重，超聲30 min，加甲醇補(bǔ)足失重，搖勻，取上清液，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液即為供試品溶液。

2.4 影響因素試驗(yàn)

2.4.1 高溫影響因素試驗(yàn) 取本品除去外包裝，置平皿中，于60 ℃條件下放置10 d。分別于第0、5、10 d取樣，考察性狀、鑒別、溶化性、含量指標(biāo)。

2.4.2 高濕影響因素試驗(yàn) 取本品除去外包裝，置平皿中，于溫度25 ℃、相對(duì)濕度75%條件下放置10 d，分別于第0、5、10 d取樣，考察性狀、鑒別、溶化性、含量指標(biāo)。

2.4.3 光照影響因素試驗(yàn) 取本品除去外包裝，置平皿中，于光照度為4 500lx條件下放置10 d，分別于第0、5、10 d取樣，考察性狀、鑒別、溶化性、含量指標(biāo)。

表1 影響因素試驗(yàn)結(jié)果

由表1可知，本品經(jīng)影響因素試驗(yàn)，在高溫、強(qiáng)光條件下，性狀、鑒別、溶化性、含量均無(wú)明顯變化，高濕條件下顆粒有結(jié)塊，鑒別、溶化性、含量均無(wú)明顯變化，需考慮濕度對(duì)其性狀的影響。

3 討論

薄層鑒別枳殼、牛蒡子斑點(diǎn)清晰，陰性無(wú)干擾，高效液相色譜法測(cè)定紫菀酮含量，理論塔板數(shù)、對(duì)稱因子均符合要求，且陰性無(wú)干擾，表明方法可行、可滿足試驗(yàn)要求。影響因素試驗(yàn)中，本品于25 ℃、RH 92%±5%條件下放置10 d，第10天取樣吸濕增重＞5%，所以在25 ℃、RH 75%±5%下進(jìn)行高濕因素試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品加速6個(gè)月，性狀、鑒別、溶化性、含量均符合要求，表明本品處方、工藝、包裝合理可行，初步確定本品有效期為2年。

[1] 鄭艷萍,邱靜宇,賴意芬.小兒止咳顆粒治療咳嗽變異性哮喘的臨床觀察[J].四川中醫(yī),2006,24(5):85-86.

[2] 中華人民共和國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部)[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:230-230.

R927

A

1673-5846(2014)07-0019-02

深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033

完善小兒止咳顆粒成型工藝研究（課題編號(hào)：201303092）

王曼茹（1982.3-），主管中藥師。研究方向：臨床藥學(xué)