黃興華

(四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院,四川 德陽(yáng) 618000)

多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑經(jīng)動(dòng)脈給藥治療局部晚期子宮頸癌療效觀察

黃興華

(四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院,四川 德陽(yáng) 618000)

目的 觀察多西紫杉醇(DOC)聯(lián)合奧沙利鉑(OXA) 治療局限性晚期子宮頸癌的療效、毒副反應(yīng)及生存期。方法 選擇局限性晚期子宮頸癌患者16例,給予DOC 60 mg/m2，OXA 100 mg/m2,第1天，經(jīng)兩側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注(分別持續(xù)1 h和2 h)，每21 d為1個(gè)周期。每6周MRI檢查1次。結(jié)果 CR 3例，PR 11例，PD 2例，總有效率為87.5%。7例初治患者有效率CR 3例，PR 4例；9例復(fù)治患者有效率PR 7例，PD 2例。初治和復(fù)治患者的中位生存期分別為12個(gè)月和11個(gè)月。毒性反應(yīng)主要有粒細(xì)胞減少(Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少占10% )和感覺(jué)神經(jīng)異常, 其他有脫發(fā)(100%)、惡心嘔吐、皮膚病變、黏膜炎、貧血及血小板減少等。結(jié)論 多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療局限性晚期子宮頸癌療效明顯, 毒性反應(yīng)可以耐受。

宮頸腫瘤；化學(xué)療法;多西紫杉醇;奧沙利鉑

宮頸癌是常見(jiàn)病，對(duì)于局部晚期不能手術(shù)切除的宮頸癌，常規(guī)治療是化療加放療，同步放化療己成為高?；蚓植客砥趯m頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。目前對(duì)多西紫杉醇(DOC)聯(lián)合奧沙利鉑(OXA)治療宮頸癌的研究較少。筆者采用DOC 聯(lián)合OXA治療宮頸癌，并經(jīng)動(dòng)脈用藥，療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2010年10月—2012年5月我院收治的局部晚期宮頸癌16例，Ⅱb期5例，Ⅲa期8例，Ⅲb期3例；年齡39～68歲，中位年齡47歲;初治7例，復(fù)治9例。全部病例行兩側(cè)骼內(nèi)動(dòng)脈化療泵植入術(shù)后，經(jīng)兩側(cè)骼內(nèi)動(dòng)脈灌注化療藥。

1.2 治療方法 ①化療泵植入術(shù): 采用Seldinger法經(jīng)股動(dòng)脈穿刺, 兩側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈插管, 將導(dǎo)管與化療泵連接并植入穿刺點(diǎn)附近的皮下。②化療方案:DOC 60 mg/m2,OXA 100 mg/m2,第1天,3周為1個(gè)周期。經(jīng)動(dòng)脈灌注時(shí),DOC用生理鹽水稀釋到100 mL,用微泵經(jīng)導(dǎo)管注入，時(shí)間為1 h。OXA先用5%葡萄糖溶液20 mL溶解,用5%葡萄糖溶液稀釋到100 mL，用微泵經(jīng)導(dǎo)管注入，時(shí)間為2 h。③預(yù)防嘔吐用藥：化療前30 min給予格拉司瓊3 mg加入生理鹽水20 mL中靜脈注射。④DOC用藥前處理:用DOC前1 d開(kāi)始，每天給予地塞米松16 mg口服,連用3 d。⑤化療泵的護(hù)理：化療完畢后，用10 mL肝素鹽水沖洗導(dǎo)管，以后每個(gè)月用肝素鹽水沖洗1次。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) ①療效評(píng)價(jià)：每2個(gè)周期末MRI檢查測(cè)量腫瘤的最大直徑，了解宮頸病灶的變化。療效評(píng)定按WHO 制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。② 毒性反應(yīng)：按WHO制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 14.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較行2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 經(jīng)動(dòng)脈用藥16例,14例有效者給予6個(gè)周期化療,2例于2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效為PD,故停止該方案化療。16例共進(jìn)行88個(gè)周期治療。CR 3例(19%),PR 11例(69%),PD 2例(12%),有效率(ORR)為87%；其中初治患者CR 3例,PR 4例，ORR為100%，復(fù)治患者PR 7例,PD 2例，ORR為78%。

2.2 生存時(shí)間 隨訪(fǎng)時(shí)間截止到2013年5月18日。1例初治CR患者已存活37個(gè)月, 復(fù)查無(wú)復(fù)發(fā)。其余6例初治患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為12，10，8，7，7，6個(gè)月,中位PFS為8個(gè)月。初治患者目前尚有3例存活, 生存期分別為37，18，17，12，12，11，10個(gè)月,中位生存時(shí)間為12個(gè)月。復(fù)治患者PFS分別為12，10，9，8，8，7，6，5，5個(gè)月,中位PFS為8個(gè)月。復(fù)治患者目前尚有1例存活,生存期分別為24，15，13，13，11，10，9，9，8個(gè)月,中位生存時(shí)間為11個(gè)月。

2.3 毒性反應(yīng) 患者均有粒細(xì)胞減少,Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少占10%(9/88), 外周感覺(jué)神經(jīng)異常占26%(23/88)。其他不良反應(yīng)有惡心嘔吐、肌肉疼痛、脫發(fā)、皮膚病變(用藥后3～ 4 d出現(xiàn)丘疹伴瘙癢)、血小板減少和貧血?；颊呔鶡o(wú)心臟、肝臟及腎臟功能改變。見(jiàn)表1。

3 討 論

子宮頸癌是女性常見(jiàn)的惡性生殖道腫瘤，治療上多采用手術(shù)和放射治療。但對(duì)于局部晚期宮頸癌，因其腫瘤體積大，局部血液循環(huán)量增加，淋巴轉(zhuǎn)移率高，直接手術(shù)治療難度大，術(shù)后并發(fā)癥增加，且術(shù)后易復(fù)發(fā);直接放療也因腫瘤體積大而影響放療效果。目前對(duì)于局部晚期宮頸癌的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但傾向于行新輔助化療。由于新輔助化療是在腫瘤血供未被手術(shù)破壞前進(jìn)行，有利于化療藥物的滲入，抑制腫瘤的效果好，能使腫瘤體積和范圍縮小，并能降低癌細(xì)胞活性，防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高手術(shù)切除率或放療效果，從而期待改善患者生存狀況[2]。

表1 DOC+OXA局部化療的毒性反應(yīng) 例

宮頸癌的新輔助化療給藥方式有全身靜脈和動(dòng)脈介入兩種途徑，與靜脈化療相比，動(dòng)脈介入化療將藥物直接注入腫瘤供應(yīng)血管，提高了腫瘤局部抗癌藥物濃度，并避免藥物首先經(jīng)肝腎組織而被破壞、排泄，減少藥物與血漿白蛋白結(jié)合而失效，從而提高療效和降低了毒副反應(yīng)[3]。但動(dòng)脈介入也有對(duì)設(shè)備要求高、操作復(fù)雜、治療費(fèi)用高等缺點(diǎn)，在沒(méi)有介入設(shè)備及技術(shù)的醫(yī)院，應(yīng)用受到限制。宮頸癌新輔助化療多采用以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，紫衫醇聯(lián)合順鉑(DDP)是常用宮頸癌新輔助化療方案，療效確切，但順鉑的腎毒性重。OXA是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類(lèi)化合物，以DNA為作用靶點(diǎn),作用機(jī)制與DDP相同,鉑原子與DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián),使DNA損傷。OXA的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于DDP,在15 min內(nèi)全部與DNA結(jié)合,比DDP速率快10倍以上,且結(jié)合牢固,作用強(qiáng)。OXA比DDP有更廣譜的抗癌活性,與DDP無(wú)交叉耐藥，具有水溶性高、抗腫瘤譜廣及療效顯著等特點(diǎn)，胃腸道反應(yīng)和腎毒性均低于順鉑，常規(guī)劑量不需要水化。DOC是一種新型半合成的紫杉醇衍生物，為細(xì)胞周期特異性藥物，其作用靶點(diǎn)在微管，使微管蛋白聚合和抑制微管解聚，形成穩(wěn)定的非功能微管束，抑制腫瘤細(xì)胞分裂和增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。DOC促進(jìn)微管蛋白裝配、抑制微管解聚的能力是紫杉醇2倍[4]。

DOC與微管蛋白的結(jié)合力比紫杉醇更強(qiáng),在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的時(shí)間比紫杉醇更長(zhǎng),有更廣的抗腫瘤活性,且可以通過(guò)凋亡起直接的抗腫瘤作用[5]。本研究結(jié)果顯示,DOC+OXA對(duì)初治和復(fù)治的局部晚期宮頸癌效果均好,初治者ORR達(dá)100.0%,復(fù)治者ORR達(dá)77.8%,與Nagao等[6]用DOC聯(lián)合卡鉑(CBP)治療晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌的療效相似(ORR 76%)。Vallejo等[7]使用DOC單藥治療晚期宮頸癌,ORR為34%(CR 3%,PR 31%,SD 46%,PD 20%),說(shuō)明DOC治療宮頸癌是有效的。但Fracasso等[8]的研究認(rèn)為,OXA在頑固的或復(fù)發(fā)的宮頸鱗狀細(xì)胞癌的治療中療效有限。然而,OXA與DDP或CBP無(wú)交叉耐藥,消化道反應(yīng)較DDP輕,血小板減少不良反應(yīng)較CBP輕,故對(duì)DDP或CBP耐藥者,選擇OXA應(yīng)該是合適的。DOC與OXA聯(lián)合方案主要的副反應(yīng)是粒細(xì)胞減少，Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少占10.2%，與Kouroussis等[9]用DOC+OXA方案治療后出現(xiàn)的Ⅲ～Ⅳ度粒細(xì)胞減少相似。由OXA引起的外周感覺(jué)神經(jīng)異常，表現(xiàn)為肢體麻木，疼痛，遇冷刺激時(shí)加重，隨累積劑量增加而加重。注意保暖，避免液體過(guò)冷，避免冷飲及接觸冷水可預(yù)防或減少外周感覺(jué)神經(jīng)異常。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)動(dòng)脈途徑給藥只有28.4%患者出現(xiàn)外周感覺(jué)神經(jīng)異常，與康馬飛等[10]的研究結(jié)果相似，考慮與動(dòng)脈用藥局部濃度高而其他部位藥物濃度低，對(duì)外周感覺(jué)神經(jīng)刺激小有關(guān)系。

綜上所述，DOC與OXA聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈給藥用于局部晚期宮頸癌療效肯定，毒性反應(yīng)可以耐受。經(jīng)動(dòng)脈給藥是否可以較經(jīng)靜脈明顯提高緩解率，延長(zhǎng)生存期，有待于進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究。

[1] 儲(chǔ)大同. 當(dāng)代腫瘤內(nèi)科治療方案評(píng)價(jià)[M]. 2版. 北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2004:180

[2] 侯巖峰，程曉偉，承莉，等. 術(shù)前新輔助化療治療局部晚期宮頸癌臨床療效的觀察[J]. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2011，24(3):213-215

[3] 王麗娟，曾弘，盧淮武，等. 不同劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑用于局部晚期宮頸癌新輔助化療的近期療效觀察[J]. 廣東醫(yī)學(xué)雜志，2011，32(20):2719-2721

[4] Stein A，Arnold D. Oxaliplatin: a review of approved used[J]. Expert Opin Pharmacother，2012，13(1):125-137

[5] Nagai N,Hirata E,Kusuda T,et al. Villoglandular papillary adenocarcinoma of the uterine cervix responding to neoadjuvant chemotherapy with docetaxel and cisplatin:a case report[J]. Gynecol Oncol,2005,15(6):1187-1190

[6] Nagao S,Fujiwara K,Oda T,et al. Combination chemotherapy of d-ocetaxel and carboplatin in advanced or recurrent cervix cancer.A pilot study[J]. Gynecol Oncol,2005,96(3):805-809

[7] Vallejo CT,Mach iavelli MR,Perez JE,et al. Docetaxel as neoadjuvantchemotherapy in patients with advanced cervical carcinoma[J]. Am J Clin Oncol,2003,26(5):477-482

[8] Fracasso PM,Blessing JA,Wolf J,et al. Phase II evaluation ofoxaliplatin in previously treated squamous cell carcinoma of thecervix: a gynecologic oncology group study[J]. Gynecol Oncol,2003,90(1):177-180

[9] Kouroussis C,Agelaki S,Mavroudis D,et al. A dose escalationstudy of docetaxel and oxaliplatin combination in patients with metastatic breast and non-small cell lung cancer[J]. Anticancer Res,2003,23(1B):785-791

[10] 康馬飛,蔣河君,唐名杰,等. 奧沙利鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療耐藥非小細(xì)胞肺癌[J]. 中國(guó)癌癥雜志,2004,14(2):173-174

10.3969/j.issn.1008-8849.2014.23.031

R737.33

B

1008-8849(2014)23-2582-02

2013-05-19