曾 嶸，陸奇志（廣西江濱醫(yī)院藥劑科，南寧 530021）

手術(shù)部位感染是神經(jīng)外科術(shù)后嚴重并發(fā)癥之一，尤其是顱內(nèi)感染，與圍術(shù)期死亡率直接相關(guān)，嚴重影響患者的預(yù)后；同時其增加醫(yī)療費用，延長住院時間，給患者和社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔?，F(xiàn)將臨床藥師參與1例顱腦手術(shù)后顱內(nèi)感染病例的抗感染藥學(xué)服務(wù)過程報道如下。

1 病例資料

患者，男性，65歲，因“頭暈，頭痛1月余”于2012年1月22日入院。頭顱CT示左側(cè)顳葉深部腦出血，破入腦室。既往有高血壓病十余年，目前服硝苯地平控釋片30mg，每天1次，平素血壓控制尚可，近1周來未服用降血壓藥物。有右腎癌術(shù)后右恥骨轉(zhuǎn)移放療后病史。入院診斷：（1）腦出血（左側(cè)顳葉并破入腦室）；（2）高血壓病3級（極高危組）；（3）右腎癌術(shù)后右恥骨轉(zhuǎn)移放療后。

于入院當日23：45送手術(shù)室，在局部麻醉下行左側(cè)側(cè)腦室外引流術(shù)。術(shù)前30min使用頭孢呋辛注射劑1.5g預(yù)防感染，手術(shù)時間為1.5h，術(shù)程順利。術(shù)后繼續(xù)使用頭孢呋辛（1.5g、bid、ivgtt）。術(shù)后曾出現(xiàn)一過性發(fā)熱及血白細胞升高，后逐漸下降至正常。術(shù)后第7天（1月29日）患者一般情況好，神清，可正常交流，無發(fā)熱，血常規(guī)正常，腦脊液外觀清澈，葡萄糖、氯化物及白細胞計數(shù)正常，于當日停用頭孢呋辛。術(shù)后第15天（2月6日），頭部引流管插管處有淡黃色液體流出，醫(yī)師考慮為腦脊液漏，予復(fù)查頭顱CT示：血腫較前吸收，當日予以拔除左側(cè)側(cè)腦室外引流管。當日15時左右，患者出現(xiàn)精神障礙，胡言亂語，體溫（T）38.8Ⅻ，當即予腰椎穿刺行腦脊液生化常規(guī)檢查，腦脊液常規(guī)：外觀淺黃色混濁有沉淀，Pandy試驗（+），白細胞數(shù) 10700×106L－1，生化：葡萄糖 1.33mmol/L，氯化物106.9mmol/L，蛋白定量2410mg/L。血常規(guī)：白細胞（WBC）12.8×109L－1，中性粒細胞百分比（N%）90.4%。醫(yī)師考慮患者發(fā)生顱內(nèi)感染，且感染重、病情進展快，當即請求臨床藥師會診，制訂抗感染治療方案，并進行相關(guān)用藥指導(dǎo)。

2 藥學(xué)服務(wù)結(jié)果與分析

2.1 藥學(xué)服務(wù)結(jié)果

2月6日：于18時臨床藥師應(yīng)邀會診。查體：患者精神障礙，譫妄，畏寒，高熱，體溫39Ⅻ，心肺腹（－），腦膜刺激征陰性。原頭部引流管置管處已縫合，無明顯腦脊液漏出。血常規(guī)示W(wǎng)BC及N%較前明顯升高，腦脊液外觀混濁，生化常規(guī)示葡萄糖、氯化物低，白細胞數(shù)明顯升高。根據(jù)患者病史、癥狀體征及實驗室檢查，顱內(nèi)感染診斷成立。會診建議：1）貴科評估患者病情，若條件許可，可更換部位置管行腦脊液外引流；2）予萬古霉素10mg、q12h鞘內(nèi)注射；3）使用萬古霉素前30 min，可先予給予1mg地塞米松鞘內(nèi)注射，以減輕局部不良反應(yīng)；4）使用抗菌藥物前先行留取腦脊液、血液行病原學(xué)檢查；5）監(jiān)測患者聽力、肝腎功能、血常規(guī)、腦脊液生化常規(guī)等，及時評估抗感染方案療效及不良反應(yīng)。神經(jīng)外科全體醫(yī)師經(jīng)過討論后，采納臨床藥師提出的會診建議，并予患者急行腰大池外引流術(shù)，術(shù)畢再次留取腦脊液行生化常規(guī)及病原學(xué)檢查。腦脊液常規(guī)：Pandy試驗（+），白細胞數(shù)20000×106L－1。生化：葡萄糖1.8mmol/L，氯化物 109mmol/L，蛋白定量2679mg/L。地塞米松、萬古霉素均從腰大池外引流管注入，每次萬古霉素給藥后夾閉引流管3h。腦脊液病原學(xué)涂片及培養(yǎng)均為（－）。

2月9日：使用萬古霉素48h后進行療效評估?；颊呱袂?，對答切題，有低熱，可自行下降至正常。腦脊液常規(guī)：外觀淺黃色，清晰，Pandy試驗（+），白細胞數(shù)152×106L－1。生化：葡萄糖3.14mmol/L，氯化物109.8mmol/L，蛋白定量2845mg/L。2月8日復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC14.9×109L－1，N%88.3%。

2月12日：患者精神好，思維清晰，體溫正常。腦脊液常規(guī)：外觀無色透明，Pandy試驗（+），白細胞數(shù)32×106L－1。生化：葡萄糖2.82mmol/L，氯化物107.9mmol/L，蛋白定量2118 mg/L，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 6.4×109L－1，N%75.2%。

2月17日：患者體溫正常。2月15－17日連續(xù)3d復(fù)查腦脊液示：外觀清，白細胞數(shù)正常，葡萄糖、氯化物正常。復(fù)查血常規(guī)示白細胞數(shù)及中性粒細胞比率正常，當日予以拔除腰大池引流管。藥師建議：停用萬古霉素鞘內(nèi)注射，更換為頭孢曲松注射劑2.0g、qd、ivgtt。

2月27日：患者一般情況好，體溫正常，血常規(guī)正常，頭孢曲松已使用10d，藥師建議可停用抗菌藥物，顱內(nèi)感染治療療程結(jié)束。

2.2 藥學(xué)服務(wù)分析

2.2.1 病情評估：患者有顱腦手術(shù)史，短時間內(nèi)出現(xiàn)精神障礙、體溫血象升高、腦脊液白細胞數(shù)明顯升高。據(jù)以上幾點評估：顱內(nèi)感染診斷明確，且患者病情進展快、感染嚴重。顱內(nèi)感染病死率和致殘率相對較高，一旦作出臨床診斷，應(yīng)在腦脊液及采血標本送培養(yǎng)后應(yīng)立即開始抗菌藥物經(jīng)驗治療[1]；再根據(jù)革蘭染色涂片及病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果，結(jié)合藥敏及臨床療效為病原菌目標治療藥物選擇提供依據(jù)。

2.2.2 病原菌的判斷：患者為側(cè)腦室外引流術(shù)后發(fā)生腦脊液漏而導(dǎo)致的顱內(nèi)感染，致病菌可能為皮膚正常菌群逆行而造成顱內(nèi)感染，因此致病菌以革蘭陽性球菌多見。根據(jù)細菌流行病學(xué)分析，神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染主要致病菌中革蘭陽性菌以葡萄球菌屬為主[2]，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對甲氧西林耐藥率分別高達68.0%和93.3%[3]，對常用抗菌藥物均高度耐藥，但對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性[4]。

2.2.3 抗感染方案的制訂：根據(jù)原衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，對于甲氧西林耐藥的葡萄球菌所致的細菌性腦膜炎或腦膿腫首選治療藥物為萬古霉素。萬古霉素不易透過無炎癥的腦膜，腦膜有炎癥時，萬古霉素可部分透過血腦屏障，約為同期血藥濃度的7%～20%，所以給藥劑量要充足。萬古霉素常見且嚴重的不良反應(yīng)為耳、腎毒性。該患者為孤立腎患者，若一旦發(fā)生腎損害容易造成腎衰竭，后果嚴重；且治療顱內(nèi)感染時萬古霉素用量需用至說明書規(guī)定的最大劑量，這使得腎損害的發(fā)生風險進一步提高。而若能采用鞘內(nèi)注射萬古霉素可直接避開血腦屏障，在減少給藥劑量的同時，既能使抗菌藥物達到較高的局部濃度，又可減少全身大劑量使用抗菌藥物所帶來的不良反應(yīng)，減輕患者經(jīng)濟負擔，不失為一種較好的選擇。但是，反復(fù)鞘內(nèi)注射操作不僅患者痛苦不易接受，而且無菌操作稍有不嚴，易造成逆行感染，加重病情。若能夠留置腰大池引流管，以上問題即可較好地解決。因此最終治療方案定為：腰大池持續(xù)外引流+鞘內(nèi)注射萬古霉素。該方案有以下優(yōu)點[5]：①提高了蛛網(wǎng)膜下腔的藥液濃度，直接發(fā)揮其殺菌作用，而不受血腦屏障的影響；②腰大池持續(xù)外引流能不斷置換蛛網(wǎng)膜下腔及腦室內(nèi)的炎性腦脊液，減輕細菌毒素和有害物質(zhì)對神經(jīng)組織的損害；③防止和減輕腦脊髓蛛網(wǎng)膜的粘連，縮短治療時間；④可動態(tài)觀察腦脊液的外觀，隨時留取標本。

2.2.4 藥學(xué)監(jiān)護及用藥教育：鞘內(nèi)注射萬古霉素不良反應(yīng)多為神經(jīng)根刺激癥狀，如單側(cè)或者雙側(cè)下肢麻木、疼痛、昏迷，患者表現(xiàn)為煩躁、呼吸快，偶爾誘發(fā)癲癇。地塞米松具有抗炎、免疫抑制、穩(wěn)定溶酶體膜及降低內(nèi)皮細胞通透性的作用。鞘內(nèi)應(yīng)用可防止內(nèi)皮細胞間緊密連接的破壞、減少局部血管損傷和炎癥反應(yīng)。此外，文獻報道[6-8]鞘內(nèi)應(yīng)用地塞米松還可使局部形成高濃度，抑制局部B細胞分化，減少抗體生成及免疫復(fù)合物形成。故在行萬古霉素鞘內(nèi)注射時合并行地塞米松鞘內(nèi)注射，除可降低萬古霉素的局部刺激外，還可加強抗炎、抗毒作用，而且可以預(yù)防和減少因粘連物形成所致的感染后交通性腦積水，同時能迅速有效地控制高熱及改善中毒癥狀。萬古霉素加地塞米松鞘內(nèi)注射發(fā)生神經(jīng)根刺激癥狀、腦積水、腦萎縮等不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率與對照組比較無明顯增高，也明顯低于其他方法鞘內(nèi)注射抗生素所引起的不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率。但值得注意的是，萬古霉素鹽酸鹽易溶于酸性水溶液，在堿性溶液中雖可溶解但不穩(wěn)定，而地塞米松磷酸鈉注射液的pH值為7.5～10.5，為堿性溶液，若萬古霉素與地塞米松在同一注射器中混合給藥有可能影響萬古霉素的穩(wěn)定性。因此臨床藥師會診時建議先行給予地塞米松后再給予萬古霉素。

2.2.5 治療療程：患者使用萬古霉素鞘內(nèi)注射11d，一般情況好，無發(fā)熱，血象及腦脊液細胞數(shù)正常，考慮患者顱內(nèi)感染已得到有效控制。為避免長時間留取外引流管而導(dǎo)致逆行感染，予以拔除腰大池引流管，同時停用萬古霉素鞘內(nèi)注射。對術(shù)后顱內(nèi)感染，抗菌療程應(yīng)當較長，一般14～21d[9]；同時，隨著患者病情的好轉(zhuǎn)，血腦屏障逐漸恢復(fù)，藥物透過血腦屏障的濃度會有所降低，所以即使患者病情有好轉(zhuǎn)，藥物也不能減量使用，以避免感染復(fù)發(fā)[10]。此時停用抗菌藥物，療程過短易致感染反復(fù)，而全身大劑量使用萬古霉素對于該患者安全性較差，因此臨床藥師建議抗菌藥物方案更換為頭孢曲松注射液2.0g、qd、ivgtt。頭孢曲松為第3代頭孢菌素，對常見的革蘭陽性球菌，如甲氧西林敏感的葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌都有良好效果；它能可逆性地與白蛋白結(jié)合，其結(jié)合率隨藥物濃度的增高而降低；藥物吸收后，組織穿透力強、體內(nèi)分布廣、腦脊液中保持較高藥物濃度時間長，且不論腦膜有無炎癥都能透過血腦屏障，達到有效抑菌濃度，可作為序貫治療的選用品種。

3 討論

該患者為側(cè)腦室外引流術(shù)后發(fā)生腦脊液漏而導(dǎo)致的顱內(nèi)感染。主要有以下治療難點：（1）患者為老年人。老年人生理儲備能力減弱，臟器功能和組織結(jié)構(gòu)已經(jīng)出現(xiàn)不同程度的衰退和紊亂，對藥物的耐受性較年輕人差，易出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)。（2）患者因右腎腫瘤曾行右腎切除術(shù)，為孤立腎患者；腎臟是藥物的主要排泄途徑之一，因此對藥物的品種、劑量、給藥途徑的選擇需慎重。（3）感染部位特殊，為顱內(nèi)感染，能夠透過血腦屏障達到有效濃度的藥物較少。（4）腦脊液病原學(xué)培養(yǎng)陽性率低，抗感染治療大多屬經(jīng)驗性用藥。臨床藥師與臨床醫(yī)師共同商討，針對患者病情及自身情況制訂腰大池持續(xù)外引流+鞘內(nèi)注射萬古霉素的個體化抗感染治療方案，成功治愈其顱內(nèi)感染，并且在治療過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

術(shù)后顱內(nèi)感染合并腦脊液漏一直是神經(jīng)外科較為嚴重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，如果處理不當患者死亡率很高。傳統(tǒng)的治療方法為靜脈使用大量抗菌藥物、反復(fù)腰椎穿刺行腦脊液置換并鞘內(nèi)注射抗菌藥物。但是由于很多抗菌藥物不能有效通過血腦屏障，在腦脊液中達不到有效的血藥濃度，患者預(yù)后總體較差，病死率高達27.4%～39.2%[11]。而反復(fù)腰椎穿刺給患者帶來很大痛苦，但治療效果一般[12]。本病例采用腰大池持續(xù)外引流+鞘內(nèi)注射抗菌藥物的方法，既能不斷置換蛛網(wǎng)膜下腔及腦室內(nèi)的炎性腦脊液，又可使藥物直達蛛網(wǎng)膜下腔，直接發(fā)揮其殺菌作用，而不受血腦屏障的影響，操作方便、療效顯著。對于萬古霉素的鞘內(nèi)注射一直存在著爭議，但隨著國內(nèi)外研究的深入，萬古霉素鞘內(nèi)注射的安全性及有效性得到共識。時忠華等[13]利用萬古霉素鞘內(nèi)注射聯(lián)合第3代頭孢菌素治療顱內(nèi)感染有效率為100%；經(jīng)3～10年的隨訪，無明顯相關(guān)嚴重不良反應(yīng)。Brown EM等[14]回顧20年共計500余例采用萬古霉素直接注入腦脊液中治療顱內(nèi)感染，均未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。萬古霉素主要表現(xiàn)為過敏等輕度不良反應(yīng)，減慢給藥的速度或停藥后好轉(zhuǎn)，偶有報道為耳毒性[15]。與靜脈注射萬古霉素相比，鞘內(nèi)注射萬古霉素不僅減少了藥物劑量，同時提高了藥物在腦脊液中的濃度，顱內(nèi)感染的發(fā)生率下降，平均住院天數(shù)下降，住院費用減少，減輕了患者經(jīng)濟負擔，且便于操作、安全性高。

[1]《應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見》撰寫協(xié)作組.應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見：草案：Ⅻ：神經(jīng)外科感染的防治[J].中華外科雜志，2004，42（13）：823.

[2]徐明，史中華，唐明忠，等.神經(jīng)外科患者腦脊液細菌流行病學(xué)和耐藥性10年監(jiān)測[J].北京醫(yī)學(xué)，2007，29（10）：583.

[3]Oris GB，Scorzolini L，F(xiàn)ranchi C，et al.Hospital-acquired infection surveillance in a neurosurgical intensive care unit[J].J Hosp Infect，2006，64（1）：23.

[4]羅良生，李英斌，張健，等.神經(jīng)外科醫(yī)院感染的特點及病原菌耐藥性分析[J].中國臨床神經(jīng)外科雜志，2008，13（10）：600.

[5]趙繼宗，王孝蓉.應(yīng)用抗菌藥物防治外科感染的指導(dǎo)意見：草案：Ⅻ[J].中華外科雜志，2004，42（13）：823.

[6]朱虹，楊紅，李明芹，等.鞘內(nèi)注射異煙肼加地塞米松同時等量生理鹽水置換治療結(jié)核性腦膜炎臨床療效觀察[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2007，6（10）：45.

[7]鄧群，李德澤，李巧珍.腦積水腦室-腹腔分流術(shù)后顱內(nèi)感染危險因素的前瞻性研究[J].中國綜合臨床，2002，18（12）：118.

[8]于紅，楊萬里，贏書寶，等.鞘內(nèi)注射藥物治療29例蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣[J].華北國防醫(yī)藥，2002，14（6）：428.

[9]陳勇川，朱衛(wèi)民.細菌性腦膜炎的抗菌藥物治療進展[J].中國藥房，2009，20（11）：866.

[10]危華玲，陳英，陳曉宇.開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的藥學(xué)監(jiān)護探討[J].中國藥房，2010，21（18）：1727.

[11]McClelland S.Postoperative intracranial neurosurgery infection rates in North America versus Europe：a systematic analysis[J].Am J Infect Control，2008，36（8）：570.

[12]楊樹源，只達石.神經(jīng)外科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：349.

[13]時忠華，蔡學(xué)見，王玉海.顱內(nèi)細菌感染的診治[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15（12）：1366.

[14]Brown EM，Richard J，Pople IK.Conservative management of patients with cerebrospinal fluid shunt infections[J].Neurosurgery，2006，58（4）：6572.

[15]喬建勇，張海軍，武煥穎.顱內(nèi)感染治療19例臨床分析[J].中華神經(jīng)外科雜志，2006，22（11）：650.