張艷華，趙慶軍

0 引言

中成藥因其獨特的療效，在臨床廣泛應(yīng)用。藥品說明書對醫(yī)生、藥師或患者合理使用中成藥具有指導(dǎo)作用。日常工作中發(fā)現(xiàn)中成藥說明書中藥理毒理、相互作用等安全性信息，沒有西藥說明書中描述詳盡。為了了解中成藥說明書的現(xiàn)狀，進(jìn)一步提高中成藥說明書質(zhì)量，保障中成藥臨床安全合理的應(yīng)用，促進(jìn)中成藥說明書內(nèi)容的規(guī)范化，本文對324份中成藥說明書內(nèi)容調(diào)查分析，提出進(jìn)一步規(guī)范中成藥說明書內(nèi)容的建議，以提高用藥安全性和藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量。

1 資料與方法

收集我院應(yīng)用的具有國藥準(zhǔn)字Z的324份說明書(包括16份注射劑)，對照國家食品藥品監(jiān)督管理局第24號令公布的《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》(以下簡稱<管理規(guī)定>)和國食藥監(jiān)注[2006]283號發(fā)出的《中藥、天然藥物處方藥說明書格式》(以下簡稱<格式>)、《中藥、天然藥物處方藥說明書內(nèi)容書寫要求》(以下簡稱<書寫要求>)和《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導(dǎo)原則》(以下簡稱<指導(dǎo)原則>)逐一統(tǒng)計其中各項，并進(jìn)行分析討論。

2 結(jié)果

324份說明書中，僅63份有不良反應(yīng)內(nèi)容(19.44%)，118份有禁忌內(nèi)容(36.42%)，239份有注意事項內(nèi)容(73.17%)，3份有相互作用內(nèi)容(0.93%)，2份有臨床試驗(0.62%)，45份有藥理毒理(13.89%)。中成藥說明書項目內(nèi)容調(diào)查表見表1。

3 分析

3.1 成分 《書寫要求》規(guī)定，此項應(yīng)列出處方中所有的藥味或有效部位、有效成分等。注射劑還應(yīng)列出所用的全部輔料名稱。對于處方已列入國家保密技術(shù)項目的品種，以及獲得中藥一級保護(hù)的品種，可不列此項，本次調(diào)查有2份未標(biāo)注可能屬于保護(hù)品種，322份有此項(占99.38%)。但是，16份注射劑中，有6份的標(biāo)注為所含的中藥藥味。中藥藥味只是成分來源，而并非發(fā)揮藥效的有效成分，此種標(biāo)注不利于中藥注射劑的發(fā)展。還有3份注射液未標(biāo)注輔料，也未注明使用了何種提取液。

3.2 功能主治 中成藥的功能主治是以中醫(yī)理論為依據(jù)而制訂的，是指導(dǎo)臨床正確用藥的依據(jù)，對正確認(rèn)識中成藥的治療作用具有導(dǎo)向作用，應(yīng)充分體現(xiàn)中醫(yī)的辨證施治。本次調(diào)查的標(biāo)注率是100%，但多數(shù)說明書都采用了中西合璧的標(biāo)注。如：某廠家的百癬夏塔熱片，其標(biāo)注是：消除異常粘液質(zhì)、膽液質(zhì)及敗血，消腫止癢。用于治療手癬、體癬、足癬、花斑癬、銀屑病、過敏性皮炎、帶狀皰疹、痤瘡等。還有的完全使用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語標(biāo)注。如：某廠家的舒血寧注射液的標(biāo)注是：擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。用于缺血性心腦血管疾病、冠心病、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣等。類似的標(biāo)注和中醫(yī)理論的整體觀和辨證施治有根本區(qū)別，不適合臨床應(yīng)用，易出現(xiàn)藥不對癥，結(jié)果輕則無效，重則加劇癥狀，此即所謂的“遵循中醫(yī)藥理論，劇毒變良藥；違背中醫(yī)藥理論，無毒變有毒[1]”。

表1 中成藥說明書項目內(nèi)容調(diào)查表(n=324)

3.3 不良反應(yīng) 藥品不良反應(yīng)是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)，涉及用藥的安全性?！稌鴮懸蟆分袑Σ涣挤磻?yīng)項的規(guī)定為“應(yīng)當(dāng)實事求是地詳細(xì)列出該藥品不良反應(yīng)。并按不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率或癥狀的系統(tǒng)性列出?！钡?24份說明書只有63份標(biāo)注內(nèi)容，占19.44%。而其中大部分藥品可能導(dǎo)致不良反應(yīng)，如：某廠生產(chǎn)的注射用雙黃連(凍干)說明書未標(biāo)注不良反應(yīng)項，而實際雙黃連注射劑以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，包括嚴(yán)重過敏性休克、呼吸困難、剝脫性皮炎[2]。還有同一有效成分不同廠家的藥品說明書的不良反應(yīng)項標(biāo)注不同，如：成分均為三七總皂苷的兩種藥物，分別為注射用血塞通(凍干)、注射用血栓通(凍干)。前者的不良反應(yīng)標(biāo)注：頭面部發(fā)紅、潮紅，輕微頭脹痛是本品用藥時常見反應(yīng)；偶有輕微皮疹出現(xiàn)，尚可繼續(xù)用藥；若發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行相應(yīng)處理。后者的不良反應(yīng)標(biāo)注：尚不明確。這就說明兩個廠家的態(tài)度和責(zé)任心有所差異。據(jù)相關(guān)部門統(tǒng)計，目前已知可以引起不良反應(yīng)的中藥材有243味，中藥制劑233種[3]。長期以來，許多人誤認(rèn)為中藥安全可靠，沒有不良反應(yīng)，加之絕大多數(shù)說明書未對不良反應(yīng)進(jìn)行標(biāo)注，使患者隨意加大藥量或延長療程，造成中藥的濫用和誤用，如：木通事件、魚腥草注射液事件等。隨著現(xiàn)代藥品信息的發(fā)展，結(jié)合藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)不斷在說明書中補(bǔ)充藥品新的不良反應(yīng)，標(biāo)明其主要活性成分和與其他藥品配伍時是否會發(fā)生不良反應(yīng)，以指導(dǎo)臨床合理用藥，避免或減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 禁忌和注意事項 這兩項內(nèi)容均涉及用藥安全性，是說明書中需要詳細(xì)描述的。本次調(diào)查有118份、239份分別對禁忌和注意事項進(jìn)行標(biāo)注，分別占36.42%、73.17%，但多數(shù)標(biāo)注過于簡單，如：禁食生冷、辛辣、油膩；脾胃虛寒者禁用；孕婦慎用等。對實際用藥過程中需慎用、影響藥品療效、避免聯(lián)合應(yīng)用的注意事項卻沒有明確標(biāo)明。禁忌必須根據(jù)臨床應(yīng)用、十八反、十九畏、妊娠禁忌等進(jìn)行科學(xué)分析，明確規(guī)定哪些人禁用、忌用該種藥品[4]。注意事項需說明使用該藥品時必須注意的問題，內(nèi)容較多，應(yīng)詳細(xì)介紹。有些說明書禁忌與注意事項混淆，如：愈傷靈膠囊的禁忌標(biāo)注為“尚不明確”，其注意事項標(biāo)注為“孕婦忌服”。有些不同廠家生產(chǎn)的同一品種的“禁忌”和“注意事項”內(nèi)容不一致，表現(xiàn)為一個標(biāo)注“尚不明確”，另一個標(biāo)注具體內(nèi)容。這些不準(zhǔn)確、不規(guī)范的描述會給使用者帶來安全隱患，易造成用藥不良后果和醫(yī)患糾紛，應(yīng)當(dāng)改進(jìn)。

3.5 藥物相互作用 《書寫要求》規(guī)定，如進(jìn)行過相關(guān)研究，應(yīng)詳細(xì)說明哪些或哪類藥物與本藥品產(chǎn)生相互作用，并說明相互作用的結(jié)果。本次調(diào)查只有3份(0.93%)明確標(biāo)注藥物相互作用，106份(32.72%)標(biāo)注“尚無本品與其他藥物相互作用的信息。”2份缺項。這與趙海平等搜集《新編國家中成藥(2011版)》中常用品種的統(tǒng)計分析結(jié)果相似，并且相互作用的表述簡單，僅局限在傳統(tǒng)的藥物禁忌范圍，具有現(xiàn)代研究內(nèi)容的表述甚少[5]。黎奔等[6]研究認(rèn)為，中西藥合用時，通過抑制或增強(qiáng)CYP450酶的含量和活性，從而對藥物的代謝、作用時間和作用強(qiáng)度產(chǎn)生影響，如：銀杏葉提取物與地高辛、華法林等合用時，需密切留意血藥濃度的變化，或盡量不合用，以避免可能發(fā)生的藥物相互作用；甘草和五味子都具有CYP誘導(dǎo)作用，臨床上生甘草或五味子及其制劑與部分西藥(如巴比妥類、苯妥英納、胰島素、華法林等)合用，有可能使后者代謝加速、半衰期縮短、藥效減弱。目前，中成藥與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用是一種必然趨勢，盡可能詳細(xì)表述有關(guān)藥物相互作用的內(nèi)容是非常必要的。

3.6 臨床試驗 依照2005年2月28日國際食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，所有的藥品都應(yīng)進(jìn)行臨床試驗，并應(yīng)標(biāo)注此項內(nèi)容。本次調(diào)查的說明書中只有2份進(jìn)行了臨床試驗，僅占0.62%。其他322份藥品說明書都沒有包含此項內(nèi)容，目前的循證醫(yī)學(xué)要求醫(yī)生的治療要有科學(xué)的文獻(xiàn)依據(jù)，臨床試驗結(jié)果是醫(yī)生用藥重要的參考內(nèi)容。

3.7 藥理毒理 本次調(diào)查的說明書中只有45份(13.89%)有藥理毒理項，其內(nèi)容只有藥理作用，而無毒理研究，其他279份說明書都缺失此項。藥理作用研究結(jié)果可佐證功能主治，同時對擴(kuò)大治療范圍具有積極意義；毒理研究所做的致癌、致畸、致突變實驗對判斷臨床安全性很重要，藥理毒理中沒有毒理內(nèi)容將使安全用藥缺少可靠的依據(jù)。

3.8 藥代動力學(xué) 本次調(diào)查的324份說明書均缺失此項。藥代動力學(xué)是研究給藥后藥物及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)隨時間而變化的過程的學(xué)科，包括半衰期、達(dá)峰值等內(nèi)容，對指導(dǎo)臨床用藥很重要。沒有藥代動力學(xué)就沒有藥物的作用時間，無法推斷用法用量，尤其是中藥注射劑屬于中藥西制，不研究藥代動力學(xué)，其結(jié)果即令人生疑，導(dǎo)致其不能很好地走向世界。

4 討論

4.1 重視特殊人群的用藥 特殊人群主要指老人、兒童、孕婦和哺乳期婦女，由于其特殊的生理特點，藥物的應(yīng)用更需慎重。根據(jù)《書寫要求》和《指導(dǎo)原則》的精神，有關(guān)“孕婦及哺乳期婦女用藥”、“兒童用藥”、“老年用藥”的論述可以在“注意事項”下表述。本次324份說明書中，只有18份(占5.56%)和11份(占3.40%)分別在注意事項中特別提到了孕哺婦女用藥和兒童用藥問題，而對老人用藥問題沒有一份提及。目前，人口老齡化日益明顯，老人的特點是生理和心理均處于衰退狀態(tài)，且同時患有多種疾病，用藥種類較多，因此，對老年人用藥問題要進(jìn)行更多的關(guān)注與研究。藥品說明書應(yīng)該詳細(xì)、準(zhǔn)確地提供這方面內(nèi)容，根據(jù)藥理毒理、歷史文獻(xiàn)等科學(xué)分析，明確規(guī)定特殊人群用藥?，F(xiàn)實情況是中成藥說明書這方面內(nèi)容甚少，臨床應(yīng)用也僅憑經(jīng)驗，其安全性令人擔(dān)憂[7]。雖然法規(guī)也認(rèn)可特殊人群用藥可在注意事項中體現(xiàn)，但筆者仍然建議把這些內(nèi)容放在其本來的位置上，令使用者一目了然，體現(xiàn)對特殊人群用藥的重視程度。

4.2 避免藥品不良反應(yīng)發(fā)生 中藥注射劑改變了傳統(tǒng)的中藥給藥方式，使藥物可直接進(jìn)入人體組織、血液或器官中，作用更迅速，其不良反應(yīng)的發(fā)生也更容易，尤其是隨著品種的增多和使用的日益廣泛。一些中藥注射劑在臨床應(yīng)用中屢次發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如：魚腥草注射液、刺五加注射液等[8]，這是由于藥品說明書中沒有詳細(xì)提及該藥的不良反應(yīng)，或含糊其辭，對有過敏性休克、過敏反應(yīng)、急性腹痛嘔吐、呼吸困難、肺水腫等反應(yīng)避重就輕，僅標(biāo)注“偶見過敏反應(yīng)”或“尚不明確”，且與不及時添加已發(fā)生的不良反應(yīng)有關(guān)。導(dǎo)致臨床醫(yī)師和患者對不良反應(yīng)不重視，以至于發(fā)生嚴(yán)重后果。由此可見，只有在藥品說明書中詳細(xì)標(biāo)注不良反應(yīng)內(nèi)容，引起使用者的足夠重視，才能最大限度地避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.3 加強(qiáng)中成藥說明書的管理 藥品說明書是一種法定文件，它既是指導(dǎo)臨床合理用藥的主要資料，又是裁定醫(yī)療事故中用藥是否得當(dāng)?shù)闹匾罁?jù)。通過以上分析不難發(fā)現(xiàn)，與化學(xué)藥品相比，中成藥說明書內(nèi)容標(biāo)注詳細(xì)、完整、規(guī)范的寥寥無幾，其中不良反應(yīng)、禁忌、注意事項、藥物相互作用、藥理毒理、特殊人群用藥等對臨床有重要參考價值的項目缺失嚴(yán)重，描述簡單。中藥企業(yè)應(yīng)借鑒國外先進(jìn)經(jīng)驗，加強(qiáng)對中藥的研究，尤其對臨床有重要參考價值的項目，及時添加藥品說明書內(nèi)容。國家藥監(jiān)部門應(yīng)遵照《藥品管理法》，借助網(wǎng)絡(luò)信息、對不符合規(guī)定的說明書進(jìn)行整頓，盡快統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)(尤其中藥注射劑)，對不及時更新說明書內(nèi)容的企業(yè)，應(yīng)加大懲處力度，使說明書內(nèi)容達(dá)到科學(xué)、規(guī)范、準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)，更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用[9]。

4.4 提高藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量，促進(jìn)合理使用中成藥 通過對324份中成藥說明書的逐一分析，發(fā)現(xiàn)其中項目缺失、內(nèi)容不規(guī)范問題嚴(yán)重，給臨床用藥帶來不便，也給用藥安全帶來隱患。為提高藥學(xué)服務(wù)質(zhì)量，國家管理部門應(yīng)加強(qiáng)中成藥說明書的管理力度，不斷完善充實其內(nèi)容，方便藥學(xué)人員對所提供的藥品的適應(yīng)證、作用原理、作用途徑、作用特點、作用強(qiáng)弱、使用方法、配伍禁忌、不良反應(yīng)等性能有全面的了解，更好地為患者提供藥學(xué)服務(wù)[10]。

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