韓思源+榮光+王燕

【摘要】?；目的?；探討聚乙二醇干擾素α-2a （Peg-IFNα-2a）聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）療效的觀察。方法?；147例慢性乙型肝炎患者分為三組， 阿德福韋酯組、聚乙二醇干擾素α-2a組及聯(lián)合組， 對(duì)比分析在治療24、36、48周時(shí)各組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率和HBsAg轉(zhuǎn)陰率差別。結(jié)果?；在治療第24周， 聯(lián)合組患者HBV-DNA下降幅度log（3.56±1.16）明顯高于另兩組（P<0.05）。在36、48周時(shí)， 聯(lián)合組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率對(duì)比另兩組差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）。結(jié)論?；聚乙二醇干擾素（Peg-IFNα）聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎優(yōu)于單一用藥。

【關(guān)鍵詞】?；慢性乙型肝炎；聚乙二醇干擾素α-2a；阿德福韋酯

Therapeutic effect of pegylated interferon alpha-2a combined with adefovir dipivoxil in the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B?；HAN Si-yuan， RONG Guang， WANG Yan.Dongguan Shilong Peoples Hospital Affiliated to South Medical University，Dongguan 523321， China

【Abstract】?；Objective?；To observe the clinical effect of pegylated interferon alpha-2a（Peg-IFN α-2a） combined with adefovir dipivoxil （ADV） in the treatment of HBeAg-positive CHB. Methods?；Divided 147 cases of HBeAg-positive CHB patientsinto three groups： ADV monotherapy group， Peg-IFN α-2a group and combination therapy group. All patients were treated for 48 weeks.The HBsAg negative conversion rates， HBeA/anti-HBe seroconversion rates， the ALT normalization rates and HBV DNA inhibition rates were evaluated on week 24， 36， 48 respectively. Results?；HBV-DNA inhibition rates in combination group was significantly decreased compared with ADV group and Peg-IFN α-2a group at 24th week（P<0.05）. The HBsAg negative conversion rates， HBeAg/anti-HBe seroconversion rates and HBV DNA inhibition rates in combination group were statistically significant compared with the other two groups（P<0.05）. Conclusion?；Efficacy of pegylated interferon α-2a combined with adefovir dipivoxil therapy is superior than monotherapy in the HBeAg-positive CHB.

【Key words】?；Chronic hepatitis B； Pegylated interferon α-2a； Adefovir dipivoxil乙型肝炎是由HBV引起的嚴(yán)重危害人民健康的常見傳染病， 可引起肝臟炎癥和纖維化， 若不進(jìn)行及時(shí)、規(guī)范的治療， 嚴(yán)重者可發(fā)展成肝硬化甚至肝癌[1]。本研究中， 作者嘗試選擇聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合核苷類似物阿德福韋酯（ADV）進(jìn)行聯(lián)合治療， 探討是否能提高其治療效果， 以期為慢性乙型肝炎的抗病毒治療提供參考意見。

1資料與方法

1. 1?；一般資料?；選擇2008年6月～2013年11月在本院的CBH門診和住院病例共147例， 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[2]。入選前近1年來未給予任何抗病毒治療， 治療前均為乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）和核心抗原（HBcAb）陽性并伴血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）波動(dòng)性升高（>80 U/L）超過半年， 但低于400 U/L， 血清HBV-DNA水平介于1×105～1×108拷貝/ml。所有患者均簽署慢性乙型肝炎抗病毒治療知情同意書。

1. 2?；分組與用藥?；干擾素組給予聚乙二醇干擾素α-2a （商品名：派羅欣， 上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)）治療， 180 μg， 皮下注射， 1次/周；阿德福韋酯組給予阿德福韋酯片（商品名：賀維力， 葛蘭素史克制藥有限公司生產(chǎn)）100 mg， 1次/d；聯(lián)合組給予聚乙二醇干擾素α-2a， 180 μg皮下注射， 1次/周， 同時(shí)給予阿德福韋酯片100 mg， 1次/d。endprint

1. 3?；檢測(cè)項(xiàng)目

1. 3. 1?；肝功能檢測(cè)ALT、AST、TBIL等項(xiàng)目， 標(biāo)本為清晨空腹靜脈血血清， 采用OLYMPUS AU2700全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)。

1. 3. 2?；HBsAg、HBeAg和HBeAb檢測(cè)采用羅氏公司E-170電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀及其配套試劑進(jìn)行檢測(cè)， 檢測(cè)標(biāo)本為靜脈血血清。

1. 3. 3?；HBV-DNA檢測(cè)采用美國(guó)ABI免疫熒光定量PCR檢測(cè)儀， 應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)， 檢測(cè)標(biāo)本為靜脈血清， 檢測(cè)下限為500 copies/ml。

1. 4?；統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?；使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析， 計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）形式表示， 實(shí)施t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料實(shí)施χ2檢驗(yàn)， P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?；結(jié)果

2. 1?；三組患者在人口學(xué)資料、感染病程、乙型肝炎家族史、肝癌家族史、既往治療史、HBV-DNA水平、ALT、TBIL等方面， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。

2. 2?；三組療程第24周時(shí)的療效比較?；24周時(shí)三組轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 聯(lián)合組患者的血清HBV-DNA復(fù)制水平得到了顯著的抑制， HBV-DNA下降幅度明顯高于另兩組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2. 3?；三組療程第36周時(shí)療效比較?；聯(lián)合組對(duì)比干擾素、阿德福韋酯組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3?；兩組療程第36周時(shí)療效比較[n（%）]

組別 轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率 HBeAg轉(zhuǎn)陰率 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率

干擾素 35（71.4）

15 （30.6） 30（61.2）

阿德福韋酯 34（67.3） 13 （26.5）

29 （59.2）

聯(lián)合組 41（83.7）a 20（40.8）a 36（73.5）a

注：與干擾素組、阿德福韋酯組比較， aP<0.05

2. 4?；三組療程第48周時(shí)療效比較聯(lián)合組對(duì)比干擾素、阿德福韋酯組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/ HBeAb轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4?；兩組療程第48周時(shí)療效比較[n，（%）]

組別 轉(zhuǎn)氨酶

復(fù)常率 HBeAg/ HBeAb

轉(zhuǎn)換率 HBV-DNA

轉(zhuǎn)陰率 HBsAg

轉(zhuǎn)陰率

干擾素

阿德福韋酯

聯(lián)合組 41（83.7）

39（79.6）

47（95.9）a 19（38.8）

17（34.7）

25（51.0）a 36（73.5）

34（69.4）

46（93.9）a 2（4.17）

0（0.00）

4（8.16）a

注：與干擾素組、阿德福韋酯組比較， aP<0.05

2. 5?；不良反應(yīng)?；聚乙二醇干擾素α-2a治療第1周， 大多數(shù)患者有不同程度的流感樣癥狀， 發(fā)熱， 給予對(duì)癥治療可耐受；有11例外周白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少 （服升白細(xì)胞藥后， 繼續(xù)治療）；5例有脫發(fā)現(xiàn)象。給予阿德福韋酯治療過程中， 沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3?；討論

慢性乙型肝炎的抗病毒治療藥物， 主要為核苷類似物和干擾素類。因核苷類似物的療程不確定， 一般要應(yīng)用幾年以上甚至需要終生用藥， 而且停藥以后HBV-DNA容易反彈， 部分可出現(xiàn)耐藥；聚乙二醇干擾素是一種廣譜抗病毒劑， 并不直接殺傷或抑制病毒， 而主要是通過細(xì)胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白， 從而抑制乙肝病毒的復(fù)制；同時(shí)還可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力， 從而起到免疫調(diào)節(jié)作用， 并增強(qiáng)抗病毒能力。目前， 聯(lián)合抗病毒治療成為臨床研究的熱點(diǎn)之一[3]。阿德福韋酯是通過和病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的自然底物d-ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相同的結(jié)合位點(diǎn)， 摻雜到HBV的DNA鏈上， 終止DNA鏈延伸和病毒的復(fù)制， 對(duì)慢性乙型肝炎病毒有顯著的抑制作用。它與干擾素具有不同的作用機(jī)制， 理論上存在協(xié)同作用[4]。

本研究聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎， 觀察其臨床療效， 結(jié)果提示三組治療24周后， 轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 但聯(lián)合組患者的血清HBV-DNA復(fù)制水平得到了顯著的抑制， HBV-DNA下降幅度明顯高于另兩組。隨著時(shí)間延長(zhǎng)， 在36周時(shí)聯(lián)合組對(duì)比干擾素、阿德福韋酯組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在各組療程第48周時(shí)療效比較聯(lián)合組對(duì)比干擾素、阿德福韋酯組在轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg/ HBeAb轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本研究表明兩藥聯(lián)合治療能明顯增加HBV-DNA的抑制效果， 同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)方面效果明顯、HBeAg/ HBeAb轉(zhuǎn)換率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率也有明顯的增加， 并且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。表明兩藥起到協(xié)同作用， 也更接近臨床的要求。但不同的HBV基因型對(duì)干擾素抗病毒療效不同， 對(duì)干擾素的治療反應(yīng)A型優(yōu)于D型， B型優(yōu)于C型；治療后的持久反應(yīng)， A型優(yōu)于D型[5]， 不同的基因型對(duì)于聯(lián)合抗病毒是否有不同的療效仍需進(jìn)一步研究， 何時(shí)停藥以及停藥后持久反應(yīng)如何仍是進(jìn)一步研究的課題， 還須通過增加樣本例數(shù)、多中心研究和延長(zhǎng)隨訪時(shí)間來探索。

參考文獻(xiàn)

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[收稿日期：2014-04-05]endprint