于明克 焦麗強(qiáng)

(中國(guó)人民解放軍第二五一醫(yī)院急救中心，河北 張家口 075000)

論著

注射用丹參多酚酸鹽對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子及可溶性細(xì)胞凋亡因子的影響

于明克 焦麗強(qiáng)

(中國(guó)人民解放軍第二五一醫(yī)院急救中心，河北 張家口 075000)

目的觀察注射用丹參多酚酸鹽對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)以及可溶性細(xì)胞凋亡因子Fas(sFas)的影響。方法將124例UAP患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組62例予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組62例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用注射用丹參多酚酸鹽治療。2組均14 d為1個(gè)療程，2個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效，并觀察2組心絞痛發(fā)作情況、硝酸甘油用量及治療前后血漿hs-CRP、TNF-α及sFas水平的變化。結(jié)果治療組總有效率87.10%，對(duì)照組總有效率75.81%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。治療組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作間隔及持續(xù)時(shí)間均低于對(duì)照組(P<0.05)。2組硝酸甘油日均用量均減少(P<0.05)，治療組治療后硝酸甘油日均用量低于對(duì)照組(P<0.05)。治療組治療后hs-CRP、TNF-α、sFas與本組治療前比較均降低(P<0.05)。2組治療后hs-CRP、TNF-α、sFas比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組低于對(duì)照組。結(jié)論注射液用丹參多酚酸鹽治療UAP療效確切，且能夠抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。

C反應(yīng)蛋白質(zhì)；丹參；心絞痛，不穩(wěn)定型；中藥療法；藥物作用；注射劑

不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)是冠心病常見的危重急癥，其發(fā)病主要是由于冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定的粥樣斑塊破裂、糜爛或出血，繼而血小板黏附、活化、聚集，形成血栓，使局部心肌血流量明顯下降，導(dǎo)致缺血性心絞痛。動(dòng)脈粥樣硬化是慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)的激活是斑塊不穩(wěn)定的重要促發(fā)因素，在UAP的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[1-2]。2010-01—2012-08，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用丹參多酚酸鹽治療UAP 62例，并與西醫(yī)常規(guī)治療62例對(duì)照觀察，并觀察血漿高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)及可溶性細(xì)胞凋亡因子Fas(sFas)等指標(biāo)水平的變化，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部124例均為中國(guó)人民解放軍第二五一醫(yī)院急診科住院患者，所選病例在入院前3.5 d內(nèi)至少發(fā)作心絞痛2次以上，在治療前休息狀態(tài)下經(jīng)心電圖檢查均具有明顯缺血表現(xiàn)，ST段下移>0.5 mV或T波倒置，隨機(jī)分為2組。治療組62例，男41例，女21例；年齡37～83歲，平均(50.3±8.8)歲；惡性心絞痛16例；自發(fā)性心絞痛13例，初發(fā)勞累性心絞痛10例，靜息心絞痛12例，變異型心絞痛11例；合并原發(fā)性高血壓37例，高脂血癥30例，糖尿病20例。對(duì)照組62例，男40例，女22例；年齡38～82歲，平均(51.4±7.9)歲；惡性心絞痛15例，自發(fā)性心絞痛12例，初發(fā)勞累性心絞痛12例，靜息心絞痛12例，變異型心絞痛11例，合并原發(fā)性高血壓36例，高脂血癥25例，糖尿病22例。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照“不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南”[3]制訂。①根據(jù)心絞痛發(fā)作時(shí)的性質(zhì)、特點(diǎn)、體征、心電圖改變及冠心病危險(xiǎn)因素等，結(jié)合臨床綜合診斷。②及時(shí)記錄并對(duì)比發(fā)作和緩解后的心電圖，動(dòng)態(tài)ST段水平或下斜型壓低≥1 mV或ST段抬高(肢導(dǎo)≥1 mV，胸導(dǎo)≥2 mV)有診斷意義，若T波假性正常化或發(fā)作時(shí)心前區(qū)多導(dǎo)聯(lián)T波倒置考慮UAP；ST段壓低0.05～1 mV者高度懷疑UAP。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡>83歲；②由凝血異常引起的任何部位活動(dòng)性出血；③非冠心病性心絞痛；④非心絞痛發(fā)作時(shí)收縮壓>22.61 kPa(170 mmHg)和(或)舒張壓>14.63 kPa(110 mmHg)；⑤有急性腦出血或有腦出血病史；⑥近6個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史、外傷；⑦嚴(yán)重肝、腎功能障礙者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 2組均給予常規(guī)治療。硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542)25 mg，每日3次口服；硝酸異山梨酯片(保定古城制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H13022973)10 mg，每日3次口服；拜阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078)0.3 g，每日1次口服；酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025390)25 mg，每日2次口服；馬來(lái)酸依那普利分散片(山東綠因藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051002)5 mg，每日2次口服；硝酸甘油注射液(北京誼民藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020289)5 μg/min，加0.9%氯化鈉注射液 500 mL靜脈滴注，必要時(shí)加量，最多不超過(guò)20 μg/min靜脈滴注。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用注射用丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050247)200 mg加入0.9%氯化鈉注射液 250 mL，每日1次靜脈滴注。

1.3.3 療程及其他 2組均14 d為1個(gè)療程，2個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。同時(shí)行臥床、吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持、禁煙酒及其對(duì)癥治療。

1.4 觀察指標(biāo) 治療后的心絞痛發(fā)作間隔、發(fā)作次數(shù)、硝酸甘油用量、持續(xù)時(shí)間；治療前后心電圖變化；24 h缺血總時(shí)間及ST段壓低變化、T波改變情況。采用乳膠增強(qiáng)免疫濁度法測(cè)定血漿hs-CRP水平、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法測(cè)定血漿TNF-α和sFas水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：心電圖恢復(fù)正?；虼笾抡＃挥行В篠T 段降低在治療后回升 0.05 mV 以上，但未達(dá)到正常水平，T 波變淺(達(dá) 25%以上)或 T 波平坦為直立，房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)阻滯改善；無(wú)效：心電圖基本與治療前相同或有時(shí)加重?？傆行?顯效+有效[4]。

2 結(jié) 果

2.1 2組心絞痛發(fā)作情況及硝酸甘油用量比較 見表1。

表1 2組心絞痛發(fā)作情況及硝酸甘油用量比較 ±s

與對(duì)照組比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，治療組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作間隔及持續(xù)時(shí)間均低于對(duì)照組(P<0.05)。2組硝酸甘油日均用量均減少(P<0.05)，治療組治療后硝酸甘油日均用量低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血漿hs-CRP、TNF-α及sFas比較 見表2。

表3 2組治療前后血漿hs-CRP、TNF-α及sFas比較

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，治療組治療后與本組治療前hs-CRP、TNF-α、sFas比較均降低(P<0.05)；對(duì)照組治療后與本組治療前hs-CRP、TNF-α、sFas比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后hs-CRP、TNF-α、sFas比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組低于對(duì)照組。

2.3 2組臨床療效比較 見表3。

表3 2組臨床療效比較 例(%)

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表3可見，2組總有效率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3 討 論

UAP患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血栓是不成熟血栓，纖維成分少，血小板成分多，它的形成是一個(gè)亞急性的、連續(xù)性的過(guò)程。其發(fā)病機(jī)制為在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜下出血，粥樣硬化斑塊破裂，進(jìn)而破損處血小板與纖維蛋白凝集形成血栓，造成冠狀動(dòng)脈血管不完全阻塞，或發(fā)生血管痙攣[5]。血管阻塞或痙攣導(dǎo)致局部心肌血流量明顯下降，出現(xiàn)缺血性心絞痛[6]。

中醫(yī)中藥治療 UAP 目前以“活血化瘀”法和“祛痰通絡(luò)”法最為常見。注射用丹參多酚酸鹽是中藥丹參的水溶性有效活性部分[7]，臨床上主要用于治療冠心病[8]，其主要成分丹參乙酸鎂的含量超過(guò)80%，其余為丹參乙酸鎂的同系物。其通過(guò)抗血小板聚集、改善微循環(huán)、抗血栓、清除自由基、降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、減少凋亡等多途徑起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用，并有抑制低密度脂蛋白的氧化、抗氧化損傷、促進(jìn)血管生成、增加冠狀動(dòng)脈流量等作用[9-10]。同時(shí)，丹參多酚酸鹽注射液能夠改善心肌缺血，緩解心絞痛和減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，顯著改善臨床癥狀。

大量研究證實(shí)，UAP的發(fā)病主要與動(dòng)脈壁的免疫病理性炎癥加重，促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及血栓形成有關(guān)[11-13]。丹參多酚酸鹽是中藥丹參主要活性成分，應(yīng)用于冠心病的治療已經(jīng)取得較好療效，但其對(duì)炎癥因子的影響及機(jī)制尚不明確[9]。

hs-CRP可以直接發(fā)揮促炎癥效應(yīng)，hs-CRP的濃度與不穩(wěn)定斑塊的數(shù)目強(qiáng)烈相關(guān)[14]，其與炎癥導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定、破裂有關(guān)[15]。TNF-α是一類作用廣泛的促炎癥細(xì)胞因子，具有多種生物活性在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用[2]，可誘導(dǎo)血小板黏附和血管細(xì)胞增殖遷移，并直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，易使脂質(zhì)沉積形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。TNF-α能引起細(xì)胞壞死、新生血管形成、血栓形成，這些變化都是動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的特征，因此認(rèn)為它是冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、內(nèi)膜增厚的始動(dòng)因素[16]。Blanco-Colio等[17]發(fā)現(xiàn)在心血管病高危患者血漿sFas的濃度升高，sFas是一種缺少跨膜區(qū)的可溶性Fas，由可變且具有剪切功能的mRNA轉(zhuǎn)錄而成，且與血脂指標(biāo)之間不存在相關(guān)性，反映細(xì)胞凋亡的水平。研究表明，炎癥和細(xì)胞凋亡可能共同起作用，促使血管內(nèi)皮損傷和血栓的形成，增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性和破裂的危險(xiǎn)[18]。

丹參多酚酸鹽可通過(guò)促進(jìn)鉀通道開放，抑制內(nèi)皮細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、抑制醛糖還原酶活性、減輕鈣超載等對(duì)缺血再灌注損傷組織發(fā)揮保護(hù)作用[9-10]。幾項(xiàng)臨床研究也表明，其對(duì)UAP具有較好療效[19-20]。本研究結(jié)果表明，治療組治療后血漿hs-cRP、TNF-α及sFas水平低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明hs-CRP、TNF-α以及sFas水平等多功能炎癥因子可能協(xié)同參與UAP的發(fā)生發(fā)展，丹參多酚酸鹽的滿意臨床療效可能與其抑制多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，較全面調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化局部炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定斑塊有關(guān)。此將有助于推進(jìn)以丹參多酚酸鹽為代表的中藥防治動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制研究，為其臨床應(yīng)用理論提供支持。但是，丹參多酚酸鹽調(diào)控細(xì)胞因子分泌的更深入機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

[1] Libby P，Ridker PM，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis[J].Circulation，2002，105(9)：1135-1143.

[2] Mullenix PS，Andersen CA，Statues BW.Athemsclerosis as inflammation[J].Ann Vasc Surg，2005，19(1)：130-138.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35(4)：295-304.

[4] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[S].南京：南京大學(xué)出版社，1994：18.

[5] 陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：10.

[6] 馮秀茹.硝酸甘油聯(lián)合丹紅注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5(8)：751.

[7] 劉耕陶.丹參的7種酚類成分對(duì)生物膜過(guò)氧化損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，1992，6(1)：77.

[8] Jiang RW，Lau KM，Hon PM，et al.Chemistry and biological activities of caffeic acid derivatives from Salvia miltiorrhiza[J].Curr Med Chem，2005，12(2)：237-246.

[9] 苗陽(yáng)，高鑄燁，徐鳳芹，等.丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛(心血瘀阻證)的臨床觀察[J].中藥研究與信息，2005，7(10)：23-26.

[10] 王明偉，張殿福，唐建金，等.丹參多酚酸鹽對(duì)豬急性心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡和心功能的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2009，7(2)：140-144.

[11] Kher N，Marsh JD.Pathobiology of atherosclerosis-a brief review[J].Semin Thromb Hemost，2004，30(6)：665-672.

[12] Packard RR，Libby P.Inflammation in atherosclerosis：From vascular biology to biomarker discovery and risk prediction[J].Clin Chem，2008，54(1)：24-38.

[13] Kleemann R，Zadelaar S，Kooistra T.Cytokines and atherosclerosis：A comprehensive review of studies in mice[J].Cardiovasc Res，2008，79(3)：360-376.

[14] Apple FS，Wu AH，Mair J，et al.Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute cornary syndrome[J].Clin Chem，2005，51(5)：810-824.

[15] Koenig W，Khuseyinova N.Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture[J].Arterioscler Thromb Vase Biol，2007，27(1)：15-26.

[16] 范利鋒，陳漢玉，王平仁，等.穩(wěn)心顆粒對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛病人hs-CRP、IL-6、TNF-α及sICAM-1的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4(11)：943-945.

[17] Blanco-Colio LM，Martin-Ventura JL，de Teresa E，et al.Increased soluble Fas plasma levels in subjects at high cardiovascular risk：Atorvastatin on inflammatory Markers(AIM) study，a substudy of ACTFAST[J].Arterioscler Thromb Vase Biol，2007，27(1)：168-174.

[18] 常學(xué)偉，張菲斐，張嬈嬈，等.高敏C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞凋亡因子和血友病因子對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征進(jìn)程的影響[J].臨床薈萃，2008，23(10)：729-732.

[19] 鄭建文.注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病45例[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2006，4(12)：1039-1040.

[20] 談世進(jìn)，郭慧峰，陸燕.丹參多酚酸鹽對(duì)老年不穩(wěn)定型心絞痛患者內(nèi)皮功能的影響[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2009，23(2)：126-128.

(本文編輯：董軍杰)

Effectofsalvianolateinjectiononplasmahigh-sensitivityC-reactiveproteinandtumornecrosisfactorandsolublecellapoptosisfactorinunstableanginapatients

YUMingke，JIAOLiqiang.

EmergencyCenter，People'sLiberationArmyNo.251Hospital，Hebei，Zhangjiakou075000

ObjectiveTo observe the effect of salvianolate injection on plasma high-sensitivity c-reactive protein(hs-CRP) and tumor necrosis factor(TNF-α) and soluble cell apoptosis factor(sFas) in unstable angina patients(UAP).Methods124 patients with UAP were randomly divided into 2 groups.Control group of 62 cases

conventional western medicine treatment，62 cases in the treatment group received salvianolate on the basis of control group treatment.14 days was as a period of treatment.The therapeutic effect was evaluated after two courses.The changes of hs-CRP，TNF-α lpha and sFas，anginal frequency and nitroglycerin consumption were observed.ResultsThe total effective rate in treatment group was 87.10%.The total effective rate in control group was 75.81%.There was significant difference between two groups on the total effective rate(P<0.05).Angina attack frequency，episodes interval and duration in treatment group was lower than that in control group(P<0.05).The daily average volume of nitroglycerin in two groups was decreased(P<0.05)，the average daily dosage of nitroglycerin in treatment group was lower than that in the control group(P<0.05).The levels of hs-CRP，TNF-α and sFas after treatment were decreased as compared with those before treatment in treatment group(P<0.05).There was significant difference between two groups on the levels of hs-CRP，TNF-α and sFas after treatment(P<0.05).ConclusionSalvianolate injection can inhibit inflammatory reaction and apoptosis in the treatment of unstable angina patients.

C-reactive protein；Salvia miltiorrhiza；Angina pectoris；Unstable；Traditional Chinese medicine therapy；Drug effects；Injection

于明克(1957—)，男，主任醫(yī)師，學(xué)士。從事中西醫(yī)結(jié)合急救工作。

R282.710.5；R392.11；R541.405.31；R977.6

A

1002-2619(2014)01-0011-04

2012-12-26)