吳麗穎，馬 鶴

(1.河北聯(lián)合大學(xué) 藥學(xué)院，河北 唐山 063000；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

·快遞論文·

3-取代苯基吡咯吡嗪酮的合成*

吳麗穎1，馬 鶴2

(1.河北聯(lián)合大學(xué) 藥學(xué)院，河北 唐山 063000；2.沈陽(yáng)藥科大學(xué) 制藥工程學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016)

以2-甲基-3-對(duì)氨基苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮為母體，分別經(jīng)?；?或磺酰基化，烷基化)反應(yīng)合成了一系列新型的吡咯并吡嗪酮類化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS表征。

非甾體抗炎藥；吡咯并[1,2-a]吡嗪酮；合成

非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類用于治療各種急、慢性炎癥的藥物。研究表明，從苦木科植物中分離出的α-亞甲基環(huán)戊酮，α-亞甲基環(huán)己酮，α，β-不飽和環(huán)酮結(jié)構(gòu)的天然化合物具有顯著的抗癌、抗炎活性[1]。近年來(lái)，有關(guān)環(huán)加氧酶與腫瘤的關(guān)系以及NSAIDs 對(duì)腫瘤防治作用的研究日益成為熱點(diǎn)[2-4]。

本課題組[9]在前期研究中發(fā)現(xiàn),吡咯并吡嗪酮類衍生物具有抗炎和/或鎮(zhèn)痛活性[5-8]。在設(shè)計(jì)并合成的8個(gè)3-取代苯基吡咯并吡嗪酮類化合物中，2-甲基-3-[4-(4-甲氧基)磺酰胺基苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮對(duì)人肝癌細(xì)胞系HepG-2的抑制率甚至超過(guò)了陽(yáng)性對(duì)照藥5-氟尿嘧啶。

為了繼續(xù)尋找新型的3-取代苯基吡咯并吡嗪酮衍生物，本文在前期研究[9]的基礎(chǔ)上，以2-甲基-3-對(duì)氨基苯基吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(1)為母體，與酰氯(2a～2i)經(jīng)?；磻?yīng)合成了?；a(chǎn)物3a～3i；1與苯磺酰氯經(jīng)磺?；磻?yīng)合成了磺酰化產(chǎn)物2-甲基-3-[4-(苯磺?；?氨基苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(4)；1與對(duì)硝基氯化芐經(jīng)烷基化反應(yīng)合成了烷基化產(chǎn)物2-甲基-3-[4-(4-硝基芐基)氨基苯基]吡咯并[1,2-a]吡嗪-1(2H)-酮(5)(Scheme 1)，3a～3i，4和5為新化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,IR和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker ARX-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Shimadzu GCMS-QP5050A型氣質(zhì)聯(lián)用儀；Agilent 1100型液質(zhì)聯(lián)用儀。

1按文獻(xiàn)[9]方法合成；2a～2i按酰氯的常規(guī)方法制備；其余所用試劑均為分析純。

1．23a～3i的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入THF 35mL,11.0g(4mmol)和三乙胺0.6g(6mmol)，攪拌下于室溫反應(yīng)0.5h；緩慢滴加間硝基苯甲酰氯(2a)1.1g(6mmol)的THF(15mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)2h。傾入80mL冰水中，充分?jǐn)嚢?抽濾,濾餅用95%乙醇和THF混合溶劑重結(jié)晶得3a。

用類似方法合成3b～3i(重結(jié)晶溶劑：3e和3f用無(wú)水乙醇；3g用THF)。

用苯磺酰氯代替2a，用類似的方法合成4(重結(jié)晶溶劑為95%乙醇)。

3a：黃色固體，收率61.5%,m.p.282℃～284℃;1H NMRδ：3.18(s,3H,NCH3),6.57(br.t,1H,7-H)，6.91(d,J=3.30Hz,1H,8-H),7.39～7.43(m,2H,4，6-H),7.53～7.56(m,2H,2′，6′-H),7.84～7.94(m,3H,3′，5′,5″-H),8.41～8.48(m,2H,4″，6″-H)，8.81(s,1H,2″-H),10.77(s,1H,NH)。

3b：淡黃色固體，收率76.2%,m.p.256℃～258℃;1H NMRδ：3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.83Hz,1H,8-H),7.36～7.40(m,4H,4，6,2′，6′-H)，7.49(d,J=8.27Hz,2H,3′，5′-H),7.88(d,J=8.32Hz,2H,2′，6′-H)，8.03～8.06(m,2H,3″,5″-H),10.44(s,1H,NH)；IRν：1597.37cm-1；MSm/z: 361[M+]。

3c：白色固體,收率60.4%,m.p.234℃～236℃;1H NMRδ：3.17(s,3H,NCH3),3.75(s,3H,4″-OCH3),3.89(s,6H,3″,5″-OCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.80Hz,1H,8-H),7.28(s,2H,2″,6″-H)，7.37(s,1H,4-H),7.41(m,1H,6-H),7.50(d,J=8.49Hz,2H,3′，5′-H)，7.86(d,J=8.20Hz,2H,2′，6′-H)，10.46(s,1H,NH)；IRν：1618.24cm-1。

3d：淡黃色固體,收率63.6%,m.p.258℃～260℃;1H NMRδ：3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H)，6.90(d，J=3.60Hz,1H,8-H),7.36～7.40(m,4H,4,6，4″,6″-H),7.48(d,J=8.40Hz,2H,3′，5′-H),7.88(d,J=8.46Hz,2H,2′，6′-H),8.03～8.05(m,2H,2″,5″-H),10.48(s,1H,NH)；IRν：1597.64cm-1。

3e：紅色固體,收率62.1%,m.p.320℃～322℃;1H NMRδ：3.19(s,3H,NCH3)，6.58(br.t,1H,7-H),6.92(m,1H,8-H)，7.41～7.43(m,2H,4，6-H),7.57(d,2H,J=8.40Hz,3′，5′-H),7.92(d,J=8.10Hz,2H,2′，6′-H),9.03(s,1H,4″-H),9.20(m,2H,2″,6″-H),11.04(s,1H,NH)。

3f：淡黃色固體,收率66.2%,m.p.308℃～310℃;1H NMRδ：3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,1H,J=3.30Hz,8-H),7.37(s,1H,4-H),7.42(br.t,1H,6-H),7.50(d,J=8.40Hz,2H,3′，5′-H),7.75(d,2H,J=8.40Hz,2′，6′-H),7.85～8.29(m,2H,5″,6″-H),8.30(s,1H,3″-H),10.91(s,1H,NH)。

3g：淡黃色固體,收率34.8%,m.p.156℃～158℃;1H NMRδ：2.19(s,3H,OCOCH3),3.17(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.57Hz,1H,8-H),7.26(d,J=8.04Hz,1H,3″-H),7.36～7.44(m,3H,4,6，5″-H),7.48(d,J=8.49Hz,2H,3′，5′-H),7.57～7.72(m,2H,4″,6″-H),7.82(d，J=8.43Hz,2H,2′，6′-H),10.55(s,1H,NH)。

3h：白色固體,收率32.4%,m.p.244℃～246℃;1H NMRδ：3.16(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.90(d,J=3.60Hz,1H,8-H),7.37～7.40(m,2H,4，6-H),7.49(d,J=8.43Hz,2H,3′，5′-H)，7.55～7.69(m,2H,4″,6″-H),7.88(d,J=8.43Hz,2H,2′，6′-H),7.93～8.02(m,2H,2″,5″-H),10.53(s,1H,NH)。

3i：淡黃色固體,收率31.1%,m.p.254℃～256℃;1H NMRδ：3.17(s,3H,NCH3),6.56(br.t,1H,7-H),6.91(d,1H,J=3.30Hz,8-H),7.38～7.43(m,2H,4，6-H),7.48(m,1H,5″-H),7.50(d,J=8.70Hz,2H,3′，5′-H)，7.61～7.85(m,3H,2″，4″,6″-H)，7.90(d,J=8.40Hz,2H,2′，6′-H),10.50(s,1H,NH)。

4：淡黃色固體,收率45.0%,m.p.275℃～277℃;1H NMRδ：3.06(s,3H,NCH3),6.53(br.t,1H,7-H),6.88(s,1H,8-H),7.18～7.21(m,2H,3′，5′-H),7.29～7.39(m,4H,4，6,2′，6′-H),7.58～7.84(m,5H,2″，3″,4″,5″,6″-H),10.61(s,1H,NH)。

(3)5的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入丙酮35mL和10.6g，攪拌使其溶解；加入碳酸鉀0.61g,緩慢滴加4-硝基氯化芐0.52g的丙酮(15mL)溶液,滴畢，于室溫反應(yīng)2h；回流反應(yīng)2h。冷卻至室溫,傾入冷水中,抽濾,濾餅經(jīng)硅膠柱層析[梯度洗脫劑：V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶3→1∶4]純化得黃色固體5,收率27.7%,m.p.246℃～248℃;1H NMRδ：3.10(s,3H,NCH3),4.46(d,J=5.43Hz,2H,CH2),6.52(s,1H,NH),6.60(d,J=8.07Hz,2H,3′，5′-H),6.83(m,2H,7,8-H),7.14(d,J=8.16Hz,2H,2′，6′-H),7.22(s,1H,4-H),7.33(s,1H,6-H),7.62(d,J=8.19Hz,2H,2″,6″-H),8.20(d,J=8.28Hz,2H,3″,5″-H)。

2 結(jié)論

合成了11個(gè)新型的吡咯吡嗪酮衍生物，其中包括9個(gè)N-取代苯甲酰化產(chǎn)物，1個(gè)N-苯磺酰化產(chǎn)物(4)和1個(gè)N-烷基化產(chǎn)物(5)。5的收率偏低，與文獻(xiàn)[9]結(jié)果相近，分析原因可能是在進(jìn)行親核取代反應(yīng)時(shí)，氯代烴的活性低于酰氯。

[1] Morimoto A,Watanable T.Pyrrole lactam derivatives with antiprotozoa antitrichomonas blood sugar decreasing and gastric juice apoleptic activity[P].JP 7427877,1974.

[2] Sarah Kraus,Nadir Arber.Do aspirin and other NSAIDs protect against colorectal cancer?[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2011,8:125-126.

[3] Debora Compare,Olga Nardone,Gerardo Nardone.Non-steroidal anti-inflammatory drugs in the carcinogenesis of the gastrointestinal tract[J].Pharmaceuticals,2010,3:2495-2516.

[4] Sarah L Horn,Ian S Fentiman.The Role of Non-steroidal anti-inflammatory drugs in the chemoprevention of breast cancer[J].Pharmaceuticals,2010,3:1550-1560.

[5] 龐冀燕，孫光，傅德才,等.二氫吡咯并吡嗪酮衍生物的合成和抗炎鎮(zhèn)痛作用[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2002,12(2):82-85.

[6] 傅德才.吡咯吡嗪酮和吡咯噁嗪酮衍生物的合成及抗炎鎮(zhèn)痛作用研究[D].沈陽(yáng):沈陽(yáng)藥科大學(xué),2002.

[7] 王緋.吡嗪酮類化合物的合成和抗炎鎮(zhèn)痛構(gòu)效關(guān)系研究[D].沈陽(yáng):沈陽(yáng)藥科大學(xué)，2004.

[8] 吳麗穎,馬鶴,王玉玲,等.吡咯并吡嗪酮類化合物的合成及抗炎鎮(zhèn)痛活性研究[J].河北化工,2007,30(9):21-23.

[9] 馬鶴,張智勇，等.2-甲基-3-取代苯基吡咯并吡嗪酮類化合物的合成及抗癌活性研究[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2010,20(3):171-175.

Synthesisof3-SubstitutedPhenylPyrrolepyrazinones

WU Li-ying1, MA He2

(1.School of Pharmacy,Hebei United University,Tangshan 063000,China;2.School of Pharmaceutical Engineering,Shenyang Pharmaxeutical University,Shenyang 110016,China)

A series of novel pyrrolepyrazinone compounds were synthesized by acylation(or sulfonyl,or alkylation)of 2-methyl-3-amino phenyl pyrrole [1,2-a] pyrazine-1(2H)-ketone.The structures were characterized by1H NMR，IR and MS.

NSAIDs;pyrrolepyrazinone;synthesis

2013-05-15；

2014-05-26

唐山市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃(11150205A-16)

吳麗穎(1980-)，女，滿族，河北唐山人，講師，主要從事新藥設(shè)計(jì)合成與篩選的研究。Tel.0315-3725706，E-mail: mr320@126.com

O626;O621.3

A

1005-1511(2014)05-0654-03