張雅聰,李成義，張 建

(1.甘肅奇正實業(yè)集團(tuán)有限公司，甘肅 蘭州 730010；2.甘肅中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

·制藥技術(shù)·

1-芐基-2-(2-氯代烯丙基)-3-哌啶酮的簡便合成*

張雅聰1,李成義2，張 建2

(1.甘肅奇正實業(yè)集團(tuán)有限公司，甘肅 蘭州 730010；2.甘肅中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，甘肅 蘭州 730000)

以芐基哌啶酮為原料，采用2,3-二氯丙烯與NaI原位生成烯丙基碘代物的方法，通過Stevens重排反應(yīng)高效合成了天然生物堿常山堿的重要中間體——1-芐基-2-(2-氯代烯丙基)-3-哌啶酮,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS確證。

常山堿；Stevens重排；氮雜環(huán)系；生物堿；合成

氮葉立德的Stevens重排可以有效構(gòu)建諸多生物堿的骨架[1-3],在一些天然生物堿的合成中也有廣泛應(yīng)用[4]。該反應(yīng)一般分為兩個過程：首先是胺基化合物和鹵代物先成鹽，然后再在堿性條件下發(fā)生重排，從而構(gòu)建相應(yīng)的氮雜環(huán)系。分步反應(yīng)存在成鹽過程時間長，成鹽不完全以及原料剩余等缺點。

張建等[5]在構(gòu)建天然生物堿Stenine和Aspidospermidine的氮雜環(huán)系骨架時，應(yīng)用了Stevens重排反應(yīng)引入烯丙基。首先胺基化合物和烯丙基溴在DMSO中成鹽，然后在叔丁醇鉀條件下發(fā)生[2,3]σ重排得烯丙基化合物，該方法耗時且原料反應(yīng)不完全。在后續(xù)研究中我們發(fā)現(xiàn)，胺基化合物和烯丙基溴在乙腈溶劑中，碳酸鉀的弱堿性條件下回流，可簡單高效一步合成烯丙基取代的氮雜環(huán)系烯丙基化合物，該方法反應(yīng)時間短，原料反應(yīng)完全且收率高。

在前述研究的基礎(chǔ)上，本文以1-芐基-3-哌啶酮(1)為原料，采用2,3-二氯丙烯(2)與NaI原位生成烯丙基碘代物的方法，通過Stevens重排反應(yīng)實現(xiàn)了天然生物堿常山堿的重要中間體——1-芐基-2-(2-氯代烯丙基)-3-哌啶酮(3,Scheme 1)的高效合成,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS確證。采用巴豆基氯(4)與1的反應(yīng)對反應(yīng)機理進(jìn)行了驗證，并對反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

Bruker AM-400MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet NEXUS 670FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片或涂膜)；Bruker Daltonics APEXⅡ47e FT-ICR型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純;溶劑使用前經(jīng)蒸餾或無水處理。

1．23的合成

在圓底燒瓶中加入118.995g(100.5mmol)，無水碳酸鉀15.3g(110.55mmol)及無水NaI 16.69g(110.55mmol)。N2保護(hù)；攪拌下依次加入乙腈144mL和216.73g(150.75mmol)，回流(90℃)反應(yīng)13h[TLC檢測，展開劑：A=V(PE)∶V(EA)=3∶1]。冷卻至室溫，加水(60mL)淬滅反應(yīng)，減壓蒸除乙腈，水相用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并有機相，依次用水(2×30mL)和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得紅褐色黏稠液體，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=6∶1)純化得淡黃色油狀液體321.98g,收率83%，Rf=0.6(展開劑：A=3∶1);1H NMRδ：1.97～2.04(m,2H),2.38～2.43(m,1H),2.45～2.57(m,1H),2.61～2.67(m,1H),2.84～2.86(m,2H),2.90～2.95(m,1H),3.52(t,J=6.4Hz,1H),3.62(d,J=13.4Hz,1H),3.80(d,J=13.4Hz,1H),5.23(s,1H),5.24(s,1H),7.15～7.31(m,5H);13C NMRδ：24.0,36.7,38.1,46.3,56.5,68.4,114.7,127.1,128.2,128.5,138.3,139.0,209.2;IRν: 2951,1716,1635,1454,1136,885cm-1;HR-ESI-MSm/z：Calcd for C15H19NOCl{[M+H]+}264.1145,found 264.1148。

2 結(jié)果與討論

2．1 反應(yīng)條件優(yōu)化

鑒于胺基化合物和烯丙基鹵化物在碳酸鉀/乙腈條件下可高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烯丙基化合物。本文研究并發(fā)展了在氮雜環(huán)系中引入氯代烯丙基的方法，并對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。11mol，其余反應(yīng)條件同1.2，考察2的用量，NaI和反應(yīng)時間對Stevens重排反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，22.0mol時，在碳酸鉀/乙腈條件下，幾乎不反應(yīng)，這是由于在2-位氯原子的存在下，使得在成鹽步驟中3-位氯原子很難離去，因此無Stevens重排產(chǎn)物生成；加入NaI后，首先2和碘化鈉原位生成2-氯-3-碘丙烯，由于碘原子更易離去，所以促進(jìn)了成鹽步驟的發(fā)生，進(jìn)而大大提高了反應(yīng)速率和收率。實驗還發(fā)現(xiàn)，以2-氯-3-溴丙烯(2.0mol)代替2反應(yīng)時，雖然可以發(fā)生重排，但反應(yīng)時間長，只有少量重排產(chǎn)物生成，收率很低(10%，No.8)。

綜上所述，Stevens重排反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：11mmol，K2CO31.1mol，21.5mol，NaI 1.1mol，于90℃反應(yīng)13h，收率83%(No.7)。該反應(yīng)條件下，收率較高、反應(yīng)時間較短、反應(yīng)經(jīng)濟(jì)性最好。

表1 Stevens重排反應(yīng)條件優(yōu)化*Table1 Process optimization of Stevens rearrangement reaction conditions

*11.0mol,其余反應(yīng)條件同1.2

2．2 反應(yīng)機理

采用4和1對反應(yīng)機理進(jìn)行了驗證。實驗結(jié)果表明，1與4在1.2反應(yīng)條件下順利生成重排產(chǎn)物淡黃色油狀液體5(Scheme 2)[dr=1.3/1，Rf=0.7(展開劑：A=3∶1);1H NMRδ：0.89(d,J=6.0Hz,3H,α-H),1.11(d,J=6.0Hz,3H,β-H),1.94～2.03(m,2H,α,β-H),2.23～2.39(m,4H,α,β-H),2.46～2.55(m,2H,α,β-H),2.55～2.84(m,5H,α,β-H),3.18～3.23(m,2H,α,β-H),3.67～3.77(m,3H,α,β-H),4.91～5.08(m,4H,α,β-H),5.50～5.56(m,1H,β-H),5.79～5.82(m,1H,α-H),7.23～7.30(m,6H,α,β-H);13C NMRδ：17.2,17.7,25.3,25.3,36.8,38.1,38.7,38.8,44.5,44.7,56.9,57.7,75.2,75.3,114.1,114.9,127.1,127.2,128.2,128.3,128.7,128.8,138.8,140.1,141.5,212.9,213.1]，而非簡單的烷基化產(chǎn)物。

3 結(jié)論

本文建立的Stevens重排反應(yīng)條件，以碳酸鉀為堿，烯丙基鹵代物和碘化鈉原位生成烯丙基碘代物，使得Stevens重排反應(yīng)成鹽過程快速且反應(yīng)收率高，通過“一鍋法”即可得重排產(chǎn)物，并對反應(yīng)機理進(jìn)行了驗證。

該方法操作簡單、條件溫和，在某些天然生物堿分子的合成中，將具有廣泛的應(yīng)用價值。

[1] Liu,J P，Cheng C Y.Total synthesis of (±)-desoxycodeine-d:A novel route to the morphine skeleton[J].Tetrahedron Lett，2000,41(6)：915-918.

[2] Beall L S，Padwa A.An approach to the cephalotaxine ring skeleton using an ammonium ylide/Stevens[1,2]-rearrangement[J].Tetrahedron Lett，1998,39(24)：4159-4162.

[3] Padwa A，Beall L S，Eidell C K，etal.An approach toward isoindolobenzazepines using the ammonium ylide/stevens[1,2]-rearrangement sequence[J].J Org Chem，2001，66(7)：2414-2421.

[4] LiW D Z,Wang Y Q.A novel and efficient total synthesis of cephalotaxine[J].Org Lett,2003,5(16)：2931-2934.

[5] Zhang J,Wang Y Q，Wang X W，etal.Transannular reductive rearrangement ofα-amino ketones: Construction of aza-tricyclic frameworks of several alkaloids[J].J Org Chem，2013,78(12)：6154-6162.

FacileSynthesisofAllyl-substitutedAza-heterocyclicCompounds

ZHANG Ya-cong1, LI Cheng-yi2, ZHANG Jian2

(1.Gansu Chee Zheng Industrial Group Co.,Ltd.，Lanzhou 730010,China；2.School of Pharmacy,Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000,China)

A key intermediate of Dichroine,allyl-substituted benzyl-piperidone,was synthesized by Stevens rearrangement reaction of 1-benzyl-3-piperidone with allyl iodine which was obtained in-situ.The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR，IR and HR-ESI-MS.

Dichroine;Stevens rearrangement;aza-heterocyclic;alkaloid;synthesis

2014-04-22

張雅聰(1967-)，女，漢族，甘肅西峰人，主要從事中藥與藏藥的合成與應(yīng)用研究。

李成義，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail: lcy@gxzy.edu.cn;張建，副教授，E-mail: zhangjian@gszy.edu.cn

O626.3;R914.5

A

1005-1511(2014)05-0706-03