卿 晶，陳寶軍，羅聯(lián)哲，陽(yáng)國(guó)桂，洪 業(yè)，韓振義,3，胡 驥,*

1.中國(guó)原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413；3.門頭溝區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，北京 102300

99Tcm(CO)3-BPHRGD的制備及正常鼠體內(nèi)生物分布

卿 晶1,2，陳寶軍1，羅聯(lián)哲2，陽(yáng)國(guó)桂2，洪 業(yè)1,2，
韓振義2,3，胡 驥1,2,*

1.中國(guó)原子能科學(xué)研究院 同位素研究所，北京 102413；2.原子高科股份有限公司，北京 102413；
3.門頭溝區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，北京 102300

制備了99Tcm(CO)3-BPHRGD，并進(jìn)行體內(nèi)外生物學(xué)評(píng)價(jià)。在pH=7、75 ℃條件下反應(yīng)30 min，99Tcm(CO)3-BPHRGD的標(biāo)記率均大于80%，純化后標(biāo)記物的放射化學(xué)純度大于98%；體外穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)顯示，在37 ℃時(shí)，標(biāo)記物在生理鹽水、胎牛血清及半胱氨酸溶液中具有很好的穩(wěn)定性；正常小鼠體內(nèi)生物分布數(shù)據(jù)顯示，99Tcm(CO)3-BPHRGD在血液中清除較快，主要通過肝腎代謝。

RGD；99Tcm；整合素αvβ3；生物分布

血管生成(angiogenesis)是惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移所必需的[1-2]。沒有足夠的血管，腫瘤就會(huì)壞死或凋亡[3]。研究發(fā)現(xiàn)，整合素αvβ3在腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞及多種腫瘤細(xì)胞表面有高度表達(dá)，而在成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)很少[3-5]，這使得整合素αvβ3已成為腫瘤診斷與治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。RGD肽是含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)序列的一類短肽，能與整合素αvβ3受體特異性結(jié)合[6]，因此，放射性核素標(biāo)記的含RGD肽的放射性藥物備受關(guān)注，并應(yīng)用于腫瘤的診斷與治療[7-12]。目前以RGD為核心的基礎(chǔ)上衍生出多種形式，如環(huán)狀RGD、多價(jià)RGD、糖基化或PEG修飾RGD、螯合劑偶聯(lián)的RGD、納米載體的RGD等。

利用90Y、111In、177Lu、99Tcm等核素標(biāo)記多肽時(shí)，需要引入適當(dāng)?shù)碾p功能螯合劑，不同的雙功能螯合劑會(huì)引起標(biāo)記物體內(nèi)性質(zhì)的改變[13]。99Tcm有著優(yōu)良的物理性質(zhì)，在放射性藥物在臨床核醫(yī)學(xué)診斷中占主導(dǎo)地位，其用量約占臨床診斷用放射性藥物的85%以上。

鑒于99Tcm標(biāo)記藥物在臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外多用99Tcm-HYNIC標(biāo)記RGD及其衍生物應(yīng)用于腫瘤的診斷[14-15]。本研究通過對(duì)目前研究較多的c(RGDyK)(圖1)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)并合成6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-RGD(BPHRGD)(圖1)，用[99Tcm(CO)3(H2O)3]+標(biāo)記，擬得到99Tcm(CO)3-BPHRGD，并進(jìn)行正常鼠體內(nèi)外生物學(xué)評(píng)價(jià)。另外，BPHRGD中的3N結(jié)構(gòu)同時(shí)也可以與Cu配位[16]，因此可制備64Cu-BPHRGD用于PET顯像研究。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

雌性昆明小白鼠，一級(jí)，約25 g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所提供。

1.2試劑及儀器

2,3,5,6-四氟苯酚、N,N′-二環(huán)己基羰二亞胺(EDC)、2-氯甲基吡啶鹽酸鹽，均由美國(guó)阿爾法公司提供；半胱氨酸鹽酸鹽，上?？颠_(dá)氨基酸廠；NaBH4，分析純，美國(guó)百靈威公司；c(RGDyK)，純度99.25%，吉爾生化(上海)有限公司；CO，純度99.99%，北京市亞南氣體有限公司；Na99TcmO4淋洗液，原子高科股份有限公司；甲醇、乙腈，色譜純，美國(guó)Burdick&Jackson公司；其他化學(xué)試劑，分析純，北京化學(xué)試劑公司。

RE-52型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海博通公司；高純水器，美國(guó)Millipore公司；1470自動(dòng)伽瑪計(jì)數(shù)器，芬蘭Perkin Elmer公司；C-18 Sep-Pak色譜柱，美國(guó)Waters公司；CRC-15R放射性活度計(jì)，美國(guó)Capintec公司。ProStar 320型HPLC，美國(guó)Varian公司；C18色譜柱，Hypersil ODSφ4.6 mm×250 mm；GABI型高效液相色譜放射性監(jiān)控儀，德國(guó)Raytest公司。

圖1 c(RGDyK)與BPHRGD的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of c(RGDyK) and BPHRGD

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1質(zhì)量控制方法

HPLC法：溶劑A為0.1%三氟乙酸(TFA)/H2O，溶劑B為0.1%TFA/乙腈，流速1 mL/min，紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)220 nm。梯度洗脫程序?yàn)椋?—1 min，0%溶劑B；1—15 min，0%～90%溶劑B；15—16 min，90%溶劑B；16—18 min，90%～0%溶劑B；18—20 min，0%溶劑B。

2.2BPHRGD的合成

BPHRGD的合成路線示于圖2。

2.2.16-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸(6-(bis(pyridin-2-ylmethyl)amino)hexanoic acid)的合成[16]取2.624 0 g(0.02 mol)6-氨基己酸溶于30 mL水中，再加入6.889 7 g(0.042 mol)2-氯甲基吡啶鹽酸鹽和3.2 g(0.08 mol)NaOH，常溫?cái)嚢? d。反應(yīng)結(jié)束后，首先在堿性條件下用20 mL氯仿萃取3次，再用1 mol/L HCl調(diào)節(jié)水層的pH值為3，再用20 mL氯仿萃取3次，收集酸性萃取層，旋蒸除去溶劑后，得紅色的油狀物，經(jīng)柱色譜純化后得黃色油狀物，真空干燥。

2.2.26-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-(2,3,5,6-四氟)苯酯(2,3,5,6-tetrafluorophenyl 6-(bis(pyridin-2-ylmethyl)amino)hexanoate)的合成[17]取0.130 8 g(0.417 5 mmol)6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸溶于4 mL二氯甲烷，再加入0.160 1 g(0.835 mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC)，常溫下震蕩30 min后，加入0.104 0 g(0.626 3 mmol)2,3,5,6-四氟苯酚，常溫下震蕩6 h。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑后，用乙酸乙酯溶解產(chǎn)物，再用飽和Na2CO3洗乙酸乙酯4次，經(jīng)柱色譜純化后得黃色油狀物，真空干燥。

2.2.3BPHRGD合成 取5 mg RGD溶于1 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)和30 μL(0.24 mmol)三乙胺中，然后加入10 mg(0.021 7 mmol)6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-(2,3,5,6-四氟)苯酯，室溫振蕩2 h，用油泵抽去溶劑，殘留物溶于0.5 mL水中，通過HPLC分離純化，濃縮后，凍干，冷藏待用。

圖2 BPHRGD的合成路線Fig.2 Synthesis of BPHRGD

2.3[99Tcm(CO)3(H2O)3]+中間體的制備

在10 mL青霉素瓶中先加入4 mg Na2CO3，5.5 mg NaBH4，15 mg酒石酸鉀鈉，然后加入0.5 mL去離子水溶解，密封后通入CO氣體15 min，將瓶中空氣排凈。然后用注射器加入1 mL Na99TcmO4洗脫液(1.85×108～1.85×109Bq)，在75 ℃條件下加熱反應(yīng)30 min(圖3)，冷卻至室溫后，用1 mol/L HCl調(diào)pH=7，用HPLC法分析其放化純。

2.499Tcm(CO)3-BPHRGD的制備

取3 mL青霉素真空瓶，然后加入30 μL BPHRGD肽的溶液(1 g/L，pH=7)和0.1 mL新鮮制備的羰基锝溶液[99Tcm(CO)3(H2O)3]+，75 ℃下反應(yīng)30 min(圖3)，待反應(yīng)溶液冷卻到室溫后，用HPLC法分析標(biāo)記物的標(biāo)記率，再用C18 Sep-Pak反向萃取柱對(duì)標(biāo)記物進(jìn)行了純化，用HPLC法分析標(biāo)記物放化純。

2.599Tcm(CO)3-BPHRGD的脂水分配系數(shù)測(cè)定

取20 μL純化后的99Tcm(CO)3-BPHRGD，加入到含500 μL正辛醇和480 μL磷酸鹽緩沖溶液(PBS，pH=7.4，0.05 mol/L)的EP管中，渦旋混勻30 min后在2 000 r/min條件下離心15 min，分別取100 μL有機(jī)相和水相測(cè)量放射性計(jì)數(shù)，計(jì)算標(biāo)記物的脂水分配系數(shù)P(有機(jī)相計(jì)數(shù)/水相計(jì)數(shù))及l(fā)gP。

2.699Tcm(CO)3-BPHRGD的體外穩(wěn)定性

將標(biāo)記物分別稀釋于生理鹽水、10%胎牛血清、0.01 mol/L半胱氨酸溶液中，于37 ℃下放置24 h，分別于1、2、4、6、24 h取樣，用HPLC法檢測(cè)標(biāo)記物的放射化學(xué)純度。

2.7正常鼠體內(nèi)生物學(xué)分布

取雌性昆明小白鼠16只，隨機(jī)分組，每組4只。經(jīng)尾靜脈注射0.1 mL標(biāo)記物(約1.5 MBq，含BPHRGD肽小于1 μg)，于注射后10、30、60、240 min斷頸處死小鼠，取血、心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、肌肉、腎上腺等主要臟器，稱重并測(cè)量其放射性計(jì)數(shù)，經(jīng)衰變校正后，計(jì)算每克組織百分注射劑量率(ID%/g)，獲得標(biāo)記物在正常小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布數(shù)據(jù)。

3 結(jié)果與討論

3.16-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸(6-(bis(pyridin-2-ylmethyl)amino)hexanoicacid)的合成表征

隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)液由無色變?yōu)榧t褐色，TLC展開劑為氯仿/甲醇(體積比為9∶1)，Rf=0.3。此反應(yīng)的副產(chǎn)物較多，純化困難，經(jīng)柱色譜純化后得黃色油狀物1.13 g，產(chǎn)率為18%。

1H-NMR(400 MHz，CDCl3，δ)： 8.55～8.53(d，2H，HPy-6，J=4.9 Hz)；7.68～7.64(t，2H，HPy-4，J=7.6 Hz)；7.56～7.54(d，2H，HPy-3，J=7.8 Hz)；7.19～7.15(t，2H，HPy-5，J=6.1 Hz)；3.88(s，4H，HPy-α)；2.62～2.58(t，2H，1-CH2，J=7.3 Hz)；2.33～2.28(t，2H，5-CH2，J=7.4 Hz)；1.64～1.56(m，4H，2-CH2+ 4-CH2)；1.35～1.29(m，2H，3-CH2)。MS (ESI)：m/z[C18H24N3O2]+(M+H)+，314.18；實(shí)測(cè)值，314.2。

3.26-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-(2,3,5,6-四氟)苯酯(2,3,5,6-tetrafluorophenyl6-(bis(pyr-idin-2-ylmethyl)amino)hexanoate)的合成表征

反應(yīng)通過紫外顯色監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，TLC展開劑為氯仿/甲醇(體積比9∶1)，Rf=0.5。經(jīng)柱色譜純化后得黃色油狀物，干燥稱重得0.077 g，產(chǎn)率為40%。

1H-NMR(400 MHz，CDCl3，δ)：8.52～8.80(d，2H，HPy-6，J=4.9 Hz)；7.67～7.62(t，2H，HPy-4，J=7.6 Hz)；7.55～7.53(d，2H，HPy-3，J=7.7 Hz)；7.16～7.12(t，2H，HPy-5，J=6.1 Hz)；7.02～6.93(m，1H，ArF4H)；3.84(s，4H，HPy-α)；2.62～2.58(t，2H，1-CH2，J=7.3 Hz)；2.61～2.56(t，2H，5-CH2，J=7.5 Hz)；1.73～1.65(m，2H，4-CH2)；1.64～1.56(m，2H，2-CH2)；1.43～1.35(m，2H，3-CH2)。MS(FAB)：m/z[C24H24F4N3O2]+(M+H)+，462.18；實(shí)測(cè)值，462.1。

圖3 99Tcm(CO)3-BPHRGD制備路線圖Fig.3 Preparation of 99Tcm(CO)3-BPHRGD

3.3BPHRGD的合成表征

為使RGD反應(yīng)完全，6-(二(吡啶-2-甲基)氨基)己酸-(2,3,5,6-四氟)苯酯應(yīng)適當(dāng)過量。此偶聯(lián)反應(yīng)迅速，在室溫下振蕩1.5 h即可反應(yīng)完全。由于DMF在HPLC中有較強(qiáng)的吸收峰，在用HPLC純化產(chǎn)物時(shí)有很大的干擾，因此應(yīng)先除去DMF溶劑后再進(jìn)行純化。純化后經(jīng)凍干得純度大于99%的白色粉末3.77 mg，產(chǎn)率約為51%。MS(ESI)：m/z[C45H63N12O9]+(M+H)+，915.48；實(shí)測(cè)值，915.1。

3.4[99Tcm(CO)3(H2O)3]+和99Tcm(CO)3-BPHRGD的制備

[99Tcm(CO)3(H2O)3]+的制備方法已經(jīng)很成熟，在通入足量CO和保證NaBH4不發(fā)生潮解的情況下可以高產(chǎn)率地制得。放化純(RCP)可以達(dá)到99%以上。制備完成后將pH值調(diào)為中性，常溫下，[99Tcm(CO)3(H2O)3]+可穩(wěn)定放置24 h以上。優(yōu)化標(biāo)記條件后，99Tcm(CO)3-BPHRGD的標(biāo)記率可穩(wěn)定在80%以上，經(jīng)C-18 Sep-Pak柱純化后，標(biāo)記物放射化學(xué)純度大于98%(圖4)，純化后，99Tcm(CO)3-BPHRGD的比活度為3.29×1015Bq/kg(比活度=A·Y/m，其中A為總活度，Y為標(biāo)記率，m為BPHRGD的投料質(zhì)量)。

圖4 純化后的99Tcm(CO)3-BPHRGDFig.4 99Tcm(CO)3-BPHRGD purified

3.599Tcm(CO)3-BPHRGD的脂水分配系數(shù)

99Tcm(CO)3-BPHRGD的脂水分配系數(shù)P=0.227，lgP=-0.644，脂溶性較好，這可能是由于BPHRGD增長(zhǎng)了RGD碳鏈的緣故，這與它們?cè)诟沃杏休^高的攝取值一致。

3.699Tcm(CO)3-BPHRGD的體外穩(wěn)定性結(jié)果

37 ℃下，99Tcm(CO)3-BPHRGD在生理鹽水和胎牛血清中具有很高的穩(wěn)定性(圖5)。放置24 h，其穩(wěn)定性無顯著變化，其放化純始終高于95%。99Tcm(CO)3-BPHRGD的放化純?cè)诎腚装彼崛芤褐新杂邢陆?，但始終高于90%，表明99Tcm(CO)3-BPHRGD基本不與巰基發(fā)生配體交換反應(yīng)。由于生物體內(nèi)含有一些游離的巰基化合物，與99Tcm標(biāo)記物在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)絡(luò)合，體外競(jìng)爭(zhēng)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以間接反映99Tcm標(biāo)記物在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性，由此可推斷99Tcm(CO)3-BPHRGD在生物體內(nèi)比較穩(wěn)定。

■——生理鹽水(Saline)，▲——胎牛血清(Serum)，▼——半胱氨酸(Cysteine)

3.7正常鼠體內(nèi)生物分布

表1列出了99Tcm(CO)3-BPHRGD在正常小鼠體內(nèi)的生物分布數(shù)據(jù)。由表1可知，99Tcm(CO)3-BPHRGD注入體內(nèi)10、30、60、240 min后，標(biāo)記物在血液中的清除較快；肝中的攝取值最高，與標(biāo)記物具有較高的脂水分配系數(shù)一致(lgP=-0.644)，說明標(biāo)記物主要通過肝臟代謝；腎作為藥物的代謝產(chǎn)物的主要排泄器官，也有較高的攝取；因此可以判斷標(biāo)記物通過肝臟代謝、腎臟排泄。

4 結(jié) 論

本研究工作合成的RGD衍生物BPHRGD能很好地進(jìn)行[99Tcm(CO)3(H2O)3]+標(biāo)記，在體外具有很好的穩(wěn)定性。在一系列標(biāo)記條件優(yōu)化實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，99Tcm(CO)3-BPHRGD的標(biāo)記率達(dá)到80%，純化后標(biāo)記物的放射化學(xué)純度大于98%，標(biāo)記物在正常鼠體內(nèi)分布研究顯示，99Tcm(CO)3-BPHRGD在血液中清除較快，主要通過肝腎代謝。在下一步的研究工作中，將通過荷瘤裸鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步對(duì)99Tcm(CO)3-BPHRGD進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期研制出適于腫瘤顯像診斷的多肽放射性藥物。

表1 99Tcm(CO)3-BPHRGD在正常小鼠體內(nèi)分布Table 1 Biodistribution of 99Tcm(CO)3-BPHRGD in normal mice

[1]Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease[J]. Nat Med, 2003, 9(6): 653-660.

[2]Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications[J]. N Engl J Med, 1971, 285(21): 1182-1186.

[3]Brooks P C, Clark R A, Cheresh D A. Requirement of vascular integrin alpha v beta 3 for angiogenesis[J]. Science, 1994, 264(5158): 569-571.

[4]Ruoslahti E. Specialization of tumour vasculature[J]. Nat Rev Cancer, 2002, 2(2): 83-90.

[5]Zitzmann S, Ehemann V, Schwab M. Arginine-glycine-aspartic acid (RGD)-peptide binds to both tumor and tumor-endothelial cellsinvivo[J]. Cancer Res, 2002, 62(18): 5139-5143.

[6]Pasqualini R, Koivunen E, Ruoslahti E. Alpha v integrins as receptors for tumor targeting by circulating ligands[J]. Nat Biotechnol, 1997, 15(6): 542-546.

[7]Bianchini F, Cini N, Trabocchi A, et al. (125)I-radiolabeled morpholine-containing arginine-glycine-aspartate(RGD) ligand of alpha(v)beta(3)integrin as amolecular imaging probe for angiogenesis[J]. J Med Chem, 2012, 55(11): 5024-5033.

[8]張春麗，王榮福，張麗，等.靶向整合素αvβ3受體的新型RGD肽二聚體的131I標(biāo)記與生物活性的初步評(píng)價(jià)[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，43(2)：295-300.

[9]Liu Z, Huang J, Dong C, et al.99mTc-labeled RGD-BBN peptide for small-animal SPECT/CT of lung carcinoma[J]. Mol Pharm, 2012, 9(5): 1409-1417.

[10]Liu Z, Shi J, Jia B, et al. Two90Y-labeled multimeric RGD peptides RGD4 and 3PRGD2 for integrin targeted radionuclide therapy[J]. Mol Pharm, 2011, 8(2): 591-599.

[11]Liu Z, Niu G, Wang F, et al. (68)Ga-labeled NOTA-RGD-BBN peptide for dual integrin and GRPR-targeted tumor imaging[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2009, 36(9): 1483-1494.

[12]Briat A, Wenk C H, Ahmadi M, et al. Reduction of renal uptake of111In-DOTA-labeled and A700-labeled RAFT-RGD during integrin alpha v beta 3 targeting using single photon emission computed tomography and optical imaging[J]. Cancer Sci, 2012, 103(6): 1105-1110.

[13]Liu S, Edwards D S. Bifunctional chelators for therapeutic lanthanide radiopharmaceuticals[J]. Bioconjug Chem, 2001, 12(1): 7-34.

[14]Zhou Y, Kim Y S, Chakraborty S, et al.99mTc-labeled cyclic RGD peptides for noninvasive monitoring of tumor integrin alpha v beta 3 expression[J]. Mol Imaging, 2011, 10(5): 386-397.

[15]Bohn P, Modzelewski R, Rouvet J, et al. Biodistribution and imaging of [99mTc]-HYNIC-RGD in MDA-MB-231 and NTERA-2 cancer cell xenografts[J]. Nucl Med Commun, 2013, 34(7): 709-717.

[16]Kirin S I, Dubon P, Weyhermuller T, et al. Amino acid and peptide bioconjugates of copper(Ⅱ) and zinc(Ⅱ) complexes with a modified N,N-bis(2-picolyl) amine ligand[J]. Inorg Chem, 2005, 44(15): 5405-5415.

[17]Kim I S, Yoo T M, Kobayashi H, et al. Chemical modification to reduce renal uptake of disulfide-bonded variable region fragment of anti-Tac monoclonal antibody labeled with99mTc[J]. Bioconjug Chem, 1999, 10(3): 447-453.

Preparationof99Tcm(CO)3-BPHRGDandBiodistributionEvaluationinNormalMice

QING Jing1, 2, CHEN Bao-jun1, LUO Lian-zhe2, YANG Guo-gui2, HONG Ye1, 2, HAN Zhen-yi2, 3, HU Ji1, 2, *

1.China Institute of Atomic Energy, P. O. Box 275(104), Beijing 102413, China;
2.Atom Hi-Tech Co., Ltd., Beijing 102413, China; 3.Mentougou Food and Drug Administration, Beijing 102300, China

99Tcm(CO)3-BPHRGD was prepared, and theinvitroandinvivobiological evaluations were completed. The labeling yield of99Tcm(CO)3-BPHRGD is more than 80% under optimal conditions(pH=7, reacting at 75 ℃ for 30 min), and the radiochemical purity is more than 98% after purified. Stabilityinvitroexperiments show that the radiolabeled compound shows good stability in physiological saline, fetal bovine serum, and cysteine solution under 37 ℃. The biodistribution of99Tcm(CO)3-BPHRGD in normal mice shows that the metabolic pathways are mainly though liver and kidney with rapid clearance in blood.

RGD;99Tcm; integrin αvβ3; biodistribution

2013-12-20；

2014-02-20

卿 晶(1985—)，男，四川內(nèi)江人，博士研究生，放射性同位素技術(shù)專業(yè)

*通信聯(lián)系人：胡 驥(1966—)，男，安徽休寧人，博士生導(dǎo)師，研究員，放射性藥物化學(xué)專業(yè)，E-mail: ji_hu@ciae.ac.cn

O615.4

A

0253-9950(2014)02-0086-06

10.7538/hhx.2014.36.02.0086