高建軍，索曉慧，張 燕，朱曉林 ，劉冬青，袁虎方(.河北省邯鄲市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 邯鄲 056002；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科，河北 石家莊 0500)

·論著·

聯(lián)合檢測(cè)血清癌胚抗原、糖鏈抗原19-9和C反應(yīng)蛋白對(duì)大腸癌的診斷價(jià)值

高建軍1，索曉慧1，張 燕1，朱曉林1，劉冬青1，袁虎方2*
(1.河北省邯鄲市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 邯鄲 056002；2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科，河北 石家莊 050011)

目的探討聯(lián)合檢測(cè)血清癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)、糖鏈抗原19-9(carbohyrate antigan 19-9,CA19-9)和炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein,CRP)對(duì)大腸癌診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法分別檢測(cè)146例大腸癌患者、158例闌尾炎和結(jié)腸息肉患者、76例健康者CEA、CA19-9、CRP水平，并應(yīng)用受試者工作特征(receive operating characteristic,ROC)曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果與正常對(duì)照組比較，大腸癌組和良性炎癥組血清CRP、CEA和CA19-9水平均升高，大腸癌組CRP顯著低于良性炎癥組，但大腸癌組CEA、CA19-9明顯高于良性炎癥組和正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01))。用ROC曲線比較CEA、CA19-9和CRP區(qū)分良性炎癥組和大腸癌的能力，顯示CRP的診斷價(jià)值優(yōu)于CEA和CA19-9。利用ROC曲線分析聯(lián)合檢測(cè)三者的診斷能力，其ROC曲線下面積(area under the ROC curve,AUC)為0.886。結(jié)論聯(lián)合檢測(cè)CEA、CA19-9和CRP可以彌補(bǔ)單項(xiàng)檢測(cè)的不足，提高臨床診斷的準(zhǔn)確性，聯(lián)合檢測(cè)的準(zhǔn)確性優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)。

結(jié)直腸腫瘤；癌胚抗原；糖鏈抗原19-9；C反應(yīng)蛋白質(zhì)

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.08.013

大腸癌(coloncancer)又稱結(jié)直腸癌,是發(fā)生于結(jié)腸或直腸的惡性上皮性腫瘤[1]。大腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年新發(fā)病例約為120萬(wàn)例[2]。近年來(lái),隨著人們生活水平的提高,飲食習(xí)慣和結(jié)構(gòu)的改變,我國(guó)大腸癌的發(fā)病率和病死率增長(zhǎng)迅速，在大城市已達(dá)第3位[3-4]，且發(fā)病年齡明顯提前。目前檢測(cè)結(jié)腸癌的一些血清指標(biāo)為癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)、糖鏈抗原19-9(carbohyrateantigen19-9,CA19-9)和糞便中的K-ras基因、突變的p-53基因等，但其檢測(cè)的敏感度和特異度限制了它們的應(yīng)用。此外，由于選擇的腫瘤類型、實(shí)驗(yàn)室診斷方法、確定敏感度和特異度的標(biāo)準(zhǔn)不同，不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間的可比性差。本研究利用檢測(cè)CEA、CA19-9、C反應(yīng)蛋白(Creactiveprotein,CRP)的含量，通過(guò)受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic，ROC)曲線分析其對(duì)大腸癌的診斷價(jià)值，旨在通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)鑒別良性炎性腸道疾病和大腸癌，為提高大腸癌的診斷提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：2012年1月—2013年9月河北省邯鄲市第一醫(yī)院確診的結(jié)腸息肉、闌尾炎和大腸癌患者304例。其中結(jié)大腸癌組146例(結(jié)腸癌70例，直腸癌76例)，男性104例，女性42例，年齡20～85歲，中位年齡54歲；良性炎癥組158例(闌尾炎患者100例，結(jié)腸息肉患者58例)，男性114例，女性44例，年齡18～83歲，中位年齡54歲。所有患者均有明確的影像學(xué)和病理學(xué)診斷，未經(jīng)化療或放療。以上患者均排除高血壓、糖尿病、各種腎炎及近期服藥史。正常對(duì)照組76例，男性58例，女性18例，年齡25～57歲，中位年齡52歲，均來(lái)自本院體檢后各項(xiàng)體檢指標(biāo)正常者。3組性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 試劑和儀器：CEA、CA19-9、CRP及實(shí)驗(yàn)所需標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品和試劑盒由羅氏公司提供。CEA和CA19-9用RCHO公司ELECSYS-2010型儀器檢測(cè)。CRP檢測(cè)采用BeckmanARRAY360型特定蛋白儀，試劑為美國(guó)Beckman公司提供的抗人C11P抗血清。

1.2.2 測(cè)定方法： 所有被檢標(biāo)本均為空腹外周血，真空采集管采集，離心后分離血清。CEA和CA19-9腫瘤標(biāo)志物采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，原理是電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)的雙抗夾心法；CRP檢測(cè)原理是免疫速率散射濁度法，測(cè)定線性范圍10～200mg/L。操作步驟嚴(yán)格按照儀器操作手冊(cè)操作。CRP、CEA和CA19-9判斷陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)分別為CRP≥8mg/L、CEA>3.4μg/L、CA19-9>37kU/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。因CRP、CEA和CA19-9呈非正態(tài)分布，以中位數(shù)(25%～75%)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)(Kruskal-WallisTest)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ROC曲線下面積(areaundertheROCcurve，AUC)繪制和面積計(jì)算通過(guò)SPSS的ROC繪圖功能實(shí)現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 3組CEA、CA19-9和CRP檢測(cè)水平比較：大腸癌組和良性炎癥組血清CRP、CEA和CA19-9水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.01)；大腸癌組CRP顯著低于良性炎癥組(P<0.01)，大腸癌組CEA、CA19-9明顯高于良性炎癥組(P<0.01)。見表1。

2.2 3組血清CRP、CEA和CA19-9陽(yáng)性檢出率比較：大腸癌組和良性炎癥組CRP和CA19-9陽(yáng)性率高于健康對(duì)照組，大腸癌組CEA陽(yáng)性率高于良性炎癥組和正常對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 3組血清CRP、CEA和CA19-9檢測(cè)水平比較Table 1 Comparison on the serum levels of CRP,CEA and CA19-9 among three gourps

*P<0.01vshealthy control #P<0.01vsinflammatory bowel byKruskal-Wallistest
CRP:C reactive protein;CEA:carcinoembryonic antigen;CA19-9:carbohyrate antigen 19-9

表2 3組血清CRP 、CEA與CA19-9陽(yáng)性檢出率比較Table 2 Comparison of the positive rate of CRP,CEA and CA19-9 among three groups (n，%)

*P<0.05vshealthy control #P<0.05vsinflammatory bowel by χ2test
CRP:C reactive protein;CEA:carcinoembryonic antigen;CA19-9:carbohyrate antigen 19-9

2.3 ROC曲線分析：以正常組為對(duì)照組時(shí)，大腸癌組中CRP的AUC最大，較CEA和CA19-9區(qū)分大腸癌患者和正常人能力強(qiáng)，是較好的篩查指標(biāo)；以良性炎癥組為對(duì)照組時(shí)，大腸癌組中CEA的AUC最大，是區(qū)分大腸癌和良性炎性疾病能力最好的指標(biāo)。CEA、CA19-9和CRP 3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)區(qū)分良性炎性腸道疾病和大腸癌的AUC為0.886，95%置信區(qū)間為0.814～0.918。見表3，圖1，2。

表3 CRP、CEA和CA19-9區(qū)分大腸癌和良性炎性腸道疾病的診斷價(jià)值Table 3 Diagnostic value of CRP，CEA and CA19-9 when differentiating colon cancer from inflammatory bowel diseases

AUC:area under the ROC curve

圖1 在腸癌中CRP、CEA and CA19-9的ROC曲線圖

Figure 1 ROC curve of CRP,CEA and CA19-9 in colon cancer diagnosis

圖2 在腸癌中CRP、CEA and CA19-9平行聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線圖

Figure 2 ROC curve of parallel test combined with CRP,CEA and CA19-9 in colon cancer diagnosis

3 討 論

CRP是一種典型的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，CRP的合成與致炎性細(xì)胞因子有著密切的關(guān)系,近年來(lái)人們對(duì)CRP與腫瘤之間的關(guān)系越來(lái)越關(guān)注，15%以上腫瘤有炎癥發(fā)生，炎癥與癌癥關(guān)系密切已經(jīng)被廣泛接受[5]。有研究[6]指出炎癥標(biāo)志物CRP血清濃度的變化反映了大腸癌的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后。炎癥可以促進(jìn)腸道腺細(xì)胞向腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[7-8]。

在本研究中，與正常對(duì)照組比較，良性炎癥組和大腸癌組患者的CRP水平逐漸升高，可能與大腸癌患者體內(nèi)持續(xù)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。CRP的AUC分別為0.778。說(shuō)明CRP作為區(qū)別大腸癌和良性炎癥腸道疾病能力一般。

CEA是1965年發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞內(nèi)糖蛋白，由641個(gè)氨基酸組成。除結(jié)腸癌以外，胃癌、胰腺癌和膽管癌患者的CEA陽(yáng)性率也很高，一般達(dá)到50%～70%。當(dāng)CEA持續(xù)升高5～10倍時(shí)，提示惡性腫瘤特別是腸癌的存在，因?yàn)镃EA是一種細(xì)胞黏附因子，所以是臨床上檢測(cè)腫瘤的一個(gè)理想指標(biāo)。CEA是早期檢測(cè)大腸癌的傳統(tǒng)血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)[9]。在本研究中，與正常對(duì)照組和良性炎癥組比較，大腸癌組CEA顯著升高(P<0.01)，而良性炎癥組與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故血清CEA是診斷大腸癌的一項(xiàng)有效標(biāo)志物，對(duì)大腸癌的篩查和診斷具有重要的臨床意義。CEA的AUC分別為0.750。表明CEA區(qū)別大腸癌和良性炎性腸道疾病的診斷效率也屬一般。

CA19-9是一種低聚糖類腫瘤相關(guān)糖類抗原，在消化道惡性腫瘤及胰腺癌患者中表達(dá)水平均明顯上調(diào)，其對(duì)胰腺癌、膽道癌和腸癌患者的預(yù)后判斷、療效觀察以及是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義[10-11]。本研究結(jié)果顯示，大腸癌組CA19-9水平與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而良性炎癥組與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CA19-9的AUC為0.713，其區(qū)別大腸癌和良性炎性腸道疾病能力一般。本研究結(jié)果表明，CA19-9用于大腸癌可能會(huì)導(dǎo)致很大的假陽(yáng)性。

由于腫瘤的復(fù)雜性和異質(zhì)性，單個(gè)腫瘤標(biāo)志物不能滿足腫瘤的診斷。單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的判斷價(jià)值比較低，多項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)對(duì)良惡性判斷有更高的價(jià)值。標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)是診斷腫瘤的一個(gè)趨勢(shì)。CRP、CEA和CA19-9平行聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，以良性炎癥組為對(duì)照組的AUC為0.886，聯(lián)合檢測(cè)篩查大腸癌的診斷效率較各單項(xiàng)檢測(cè)效率高。

目前，我們所用的大多數(shù)腫瘤標(biāo)志物無(wú)器官特異度，同一種腫瘤可以分泌幾種不同腫瘤標(biāo)志物，而不同腫瘤可能分泌相同的標(biāo)志物。但由于選擇的腫瘤類型、實(shí)驗(yàn)室診斷方法、確定敏感度和特異度的標(biāo)準(zhǔn)不同，所以不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間的可比性差；此外，很多腫瘤標(biāo)志物在一些良性疾病或炎癥情況下也會(huì)有不同程度升高。本研究也表明，單一腫瘤標(biāo)志物，如CEA和CA19-9檢測(cè)作為大腸癌診斷手段，其敏感度和特異度均有限，因此宜采用聯(lián)合診斷的方法。評(píng)價(jià)聯(lián)合檢測(cè)的方法較多，如Logistic回歸分析、判別分析、分類樹、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和支持向量機(jī)等，各有優(yōu)缺點(diǎn)。本研究選擇了ROC分析方法，提高了評(píng)價(jià)檢測(cè)指標(biāo)的客觀性，為臨床大腸癌的診斷提供了理論依據(jù)。

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(本文編輯：許卓文)

DIAGNOSTICVALUEOFCOMBINEDDETECTIONOFCARCINOEMBRYONICANTIGEN,CARBOHYRATEANTIGEN19- 9ANDCREACTIVEPROTEININCOLONCANCER

GAOJianjun1,SUOXiaohui1,ZHANGYan1,ZHUXiaolin1,LIUDongqing1,YUANHufang2*
(1.DepartmentofLaboratoryMedicine,theFirstHospitalofHandanCity,HebeiProvince,Handan056002,China;2.DepartmentofGastrointestinalSurgery,theFourthAffiliatedHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China)

ObjectiveToassessthediagnosticvalueofcombineddetectionoftumormarkerscarcinoembryonicantigen(CEA),carbohyrateantigen19-9(CA19-9)andinflammatorymarkerCreactiveprotein(CRP)incoloncancer.MethodsSerumlevelsofCEA,CA199andCA125weredeterminedin146patientswithcolorectalcancer,158patientswithinflammatoryboweldisease,colonpolyporacuteappendicitis,and76healthypersons.Andtheiraccuraciesandconsistencieswiththeanalysisofreceiveoperatingcharacteristic(ROC)andvalueofKappawereevaluated.ResultsComparedwiththecontrolgroup，theserumCRP,CA19-9andCEAinpatientswithcoloncancerandinflammatoryboweldiseaseweresignificantlyincreased.ThelevelsofCEAandCA19-9incoloncancergroupwereobviouslyhigherthanthoseofinflammatoryboweldiseasegroupandcontrolgroup.ROCwasusedtocomparethediagnosticvalueofCEA，CA19-9andCRPindiscriminatingbenigninflammatoryandcoloncancergroups,indicatingthediagnosticvalueofCRPwasbetterthanthatofCEAandCA19-9.TheAUCofcombineddetectionofCEA,CA19-9andCRPwas0.886.ConclusionCombineddetectionofCEA,CA199andCRPcanhelpimprovethediagnosisaccuracyofcolorectalcancer.Thediagnosticaccuracywassuperiortoindividualitem.

colorectalneoplasms;carcinoembryonicantigen;carbohydrateantigen19-9(CA19-9);C-reactiveprotein

2014-03-14；

2014-06-04

高建軍(1972-)，男，河北邯鄲人，河北省邯鄲市

第一醫(yī)院主管檢驗(yàn)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)研究。

*通訊作者。E-mail:yuanhufang78@sina.com

R735.34

A

1007-3205(2014)08-0904-04