徐建紅，劉維超

（1.江蘇昆山市康復(fù)醫(yī)院，江蘇昆山215314；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科，云南昆明）

大活絡(luò)膠囊結(jié)合小劑量激素合甲氨蝶呤治療早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察

徐建紅1，劉維超2Δ

（1.江蘇昆山市康復(fù)醫(yī)院，江蘇昆山215314；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕科，云南昆明）

目的觀察大活絡(luò)膠囊結(jié)合小劑量激素合甲氨蝶呤治療早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法采用開放、隨機(jī)、對照、前瞻性研究方法對收治的470例早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行臨床觀察。將2010年6月～2013年12月期間選取的470例患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組各235例，對照組給予小劑量激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，觀察組給予中藥大活絡(luò)膠囊結(jié)合小劑量激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，24周為1個療程，1個療程后對比2組完成率、療效、安全性及臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)檢查等指標(biāo)改善情況。結(jié)果2組均入組235例，對照組完成率88.51%，觀察組完成率91.06%，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組臨床控制率43.93%，顯著高于對照組的19.71%（P＜0.05）；2組治療后關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛評分、腫脹評分、晨僵時間、20m步行時間、疾病活動度評分及紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子、腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素-1等血清水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組上述指標(biāo)治療后均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2組安全性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論中藥大活絡(luò)膠囊結(jié)合小劑量激素合甲氨蝶呤治療早期RA可抑制炎癥反應(yīng)，加快癥狀緩解，抑制病情進(jìn)展，綜合療效較好，無明顯不良反應(yīng)。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；大活絡(luò)膠囊；醋酸潑尼松；甲氨蝶呤

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是常見的致殘性、慢性關(guān)節(jié)疾病，國內(nèi)發(fā)病率約0.4%，約40%為老年人，其初起可因關(guān)節(jié)腫脹、游走性疼痛而影響患者工作及生活，治療不佳者病情逐漸進(jìn)展，可因關(guān)節(jié)畸形、僵硬而喪失功能［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RA以多機(jī)制、小劑量聯(lián)合用藥緩解臨床癥狀、抑制炎性反應(yīng)為主要策略［2］，其常用藥物包括激素、非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥等，但仍有部分患者療效欠佳。本研究旨在觀察中藥大活絡(luò)膠囊結(jié)合小劑量激素合甲氨蝶呤治療早期RA的臨床療效，嘗試改進(jìn)治療方案，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 江蘇昆山市康復(fù)醫(yī)院2010年6月～2013年12月期間收治的470例RA患者，采用開放、隨機(jī)、對照、前瞻性研究方法，按數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組各235例。對照組：男63例，女172例；年齡47～77歲，平均（65.6±5.9）歲；病程1～11年，平均（5.2±2.8）年。觀察組：男71例，女164例；年齡46～78歲，平均（65.9±6.1）歲；病程1.5～9年，平均（4.9±2.7）年。2組患者性別、年齡、病程等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會2010年發(fā)布的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》［3］制定：關(guān)節(jié)晨僵≥1h，時間≥6周；雙側(cè)指間、掌指、腕、肘、膝、踝、跖趾關(guān)節(jié)等14個關(guān)節(jié)區(qū)出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎性表現(xiàn)≥3個，時間≥6周；指間、掌指、腕等關(guān)節(jié)區(qū)至少1個出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎性表現(xiàn)，時間≥6周；除指間、掌指、跖趾關(guān)節(jié)外其它關(guān)節(jié)區(qū)關(guān)節(jié)炎呈對稱性發(fā)病，時間≥6周；可發(fā)現(xiàn)病變關(guān)節(jié)出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)；類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）陽性；影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松但無骨質(zhì)破壞性改變；排除其他關(guān)節(jié)炎。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)及脫落標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡＜80歲；近期（3個月）內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)治療；取得本院倫理委員會審核批準(zhǔn)及監(jiān)督；患者同意本研究治療方案并簽署協(xié)議書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)性破壞或關(guān)節(jié)畸形者；疾病活動度（DAS28）＜26分；伴激素、甲氨蝶呤等本研究所用藥物禁忌癥者；伴其他致關(guān)節(jié)畸形或影響關(guān)節(jié)功能的疾??；治療依從性極差者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：未按時隨訪（超過預(yù)定隨訪時間48h）、未按研究方案治療、中止治療等記為脫落，脫落者不進(jìn)行療效評定及相關(guān)指標(biāo)對比，因不良反應(yīng)中止治療者計入不良反應(yīng)統(tǒng)計。

1.4 治療方法 對照組給予甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644）口服，10mg／次，1次／周；醋酸潑尼松片（上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020675）口服，5mg／次，1次／天，連續(xù)應(yīng)用8周后停用。觀察組給予西藥同對照組，加用大活絡(luò)膠囊（仁和集團(tuán)江西藥都樟樹制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20093043）口服，3g／次，2次／d。2組均以24周為1個療程，治療1個療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 完成率：完成率＝（入組例數(shù)-脫落例數(shù)）／入組例數(shù)×100%。

1.5.2 臨床癥狀與體征：關(guān)節(jié)疼痛數(shù)：14個關(guān)節(jié)區(qū)28個關(guān)節(jié)患者自感疼痛的數(shù)目；關(guān)節(jié)壓痛評分［4］：將患病關(guān)節(jié)壓痛分為無、輕、中、重4個量度，分別計為0、1、2、3分，對每個患病關(guān)節(jié)進(jìn)行評定，關(guān)節(jié)壓痛評分 ＝總積分／患病關(guān)節(jié)個數(shù)；關(guān)節(jié)腫脹評分［4］：將患病關(guān)節(jié)腫脹程度分為無、輕、中、重4個量度，分別計為0、1、2、3分，對每個患病關(guān)節(jié)進(jìn)行評定，關(guān)節(jié)腫脹評分＝總積分／患病關(guān)節(jié)個數(shù)；晨僵時間；20m步行時間：患者平靜狀態(tài)下最快速度走完20m平直道路所用時間；疾病活動度（DAS28）［5］：DAS28＝0.56×壓痛關(guān)節(jié)數(shù)＋0.28×腫脹關(guān)節(jié)數(shù)＋0.7×ln（血沉）×1.08＋0.16。

1.5.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：晨起空腹抽取肘靜脈測定紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）等血清水平。

1.5.4 安全性：治療前、治療后第2、4、8、12、24周測定血常規(guī)、肝功能、腎功能等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，并結(jié)合臨床癥狀，記錄出現(xiàn)患者不良反應(yīng)的種類及例數(shù)，出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)者給予對應(yīng)處理不調(diào)整藥物劑量，不能緩解或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者中止治療計為脫落。

1.6 療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參考美國風(fēng)濕病學(xué)會推薦的ACR標(biāo)準(zhǔn)評定療效［6］：臨床控制：總體病情改善70%；顯效：總體病情改善50%；有效：總體病情改善20%；無效：總體病情改善不足20%?？傆行剩剑ㄅR床控制＋顯效＋有效）／總數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)計量數(shù)據(jù)用“±s”表示，正態(tài)資料組間比較采用t檢驗(yàn)，等級資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組完成率對比 2組入組均235例，對照組脫落27例，完成208例，完成率88.51%，觀察組脫落21例，完成214例，完成率91.06%，2組完成率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 2組療效對比 觀察組臨床控制率43.93%顯著高于對照組的19.71%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 2組療效對比［n（%）］Tab.1 Comparison of efficacy between two groups［n（%）］

2.3 2組臨床癥狀與體征對比 2組治療后關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛評分、腫脹評分、晨僵時間、20 m步行時間、DAS28評分等均較治療前顯著下降（P＜0.05），觀察組上述指標(biāo)治療后均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 2組臨床癥狀與體征對比Tab.2 Comparison of symptoms and signs between two groups

2.4 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比 2組治療后ESR、RF、TNF-α、IL-1等血清水平較治療前顯著下降，觀察組上述指標(biāo)治療后均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比Tab.3 Comparison of laboratory indexes between two groups

2.5 2組安全性對比 2組導(dǎo)致中止治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)均為肝功能明顯異常、骨髓抑制、咳嗽、嘔吐及皮疹，對照組發(fā)生率3.83%（9／235），觀察組發(fā)生率2.98%（7／235），均中止治療并相應(yīng)處理后逐漸恢復(fù)正常，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其他輕度不良反應(yīng)為惡心、納差、瘙癢、腹瀉等，均持續(xù)用藥或?qū)?yīng)治療后好轉(zhuǎn)，未中止治療，對照組發(fā)生率11.49%（27／235），觀察組發(fā)生率10.21%（24／235），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

RA發(fā)病機(jī)制尚未明確，病理可能涉及關(guān)節(jié)腔滑膜炎癥、細(xì)胞增生、炎性細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成、軟骨及骨組織破壞等多個環(huán)節(jié)，其目前尚無特效根治措施，易反復(fù)發(fā)作，長期侵害關(guān)節(jié)，直至關(guān)節(jié)間隙消失、功能喪失，因此在病情早期及時干預(yù)治療延緩病情進(jìn)展對改善患者預(yù)后有重要意義［7］。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為RA屬“痹證”范疇，多因正虛體弱、風(fēng)寒濕三邪侵襲筋骨、脈絡(luò)所致?！秲?nèi)經(jīng)》言：“腎主骨，肝主筋”，“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝，……，諸寒收引，皆屬于腎”，《素問》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”，“不與風(fēng)寒濕氣合，故不為痹”，指出痹證為病，多因肝腎虧虛不能榮養(yǎng)筋骨，正氣不足而風(fēng)寒濕雜合侵襲，氣血凝滯，痰濁瘀阻，脈絡(luò)不通則痛而發(fā)病，故對其治療，應(yīng)以祛風(fēng)除濕止痛為主，而兼以補(bǔ)肝益腎、活血通絡(luò)［8］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RA以甲氨蝶呤等抗風(fēng)濕藥為主，但其起效慢、療程長，多聯(lián)合非甾體抗炎藥以促進(jìn)臨床癥狀緩解，但RA好發(fā)于老年人，非甾體抗炎藥長期應(yīng)用顧慮頗多，臨床耐受性較差。隨著研究進(jìn)展，小劑量激素與抗風(fēng)濕藥聯(lián)合治療早期RA受到臨床關(guān)注：潑尼松等激素可起到橋梁作用，在抗風(fēng)濕藥起效前減輕臨床癥狀，并可調(diào)節(jié)免疫，抑制炎癥反應(yīng)，增加抗風(fēng)濕藥療效，尤其可改善放射學(xué)轉(zhuǎn)歸［9］，但仍有部分患者療效較差，疾病活動度難以緩解，因此中西醫(yī)結(jié)合是目前RA臨床治療的研究重點(diǎn)之一。筆者針對RA“本虛標(biāo)實(shí)”之病機(jī)，依據(jù)“急則治其標(biāo)、緩則治其本”的治療原則，給予中藥大活絡(luò)膠囊輔助治療。大活絡(luò)丸源自明代《經(jīng)驗(yàn)良方》，由48味中藥濃縮而成，方中僵蠶、烏梢蛇、蘄蛇、地龍、全蝎、烏藥等蟲類、有毒藥物藥力峻猛，可去濁開凝，通氣和血，逐深伏之邪，是治療RA最常用的增效配伍［10］。紅參、熟地、白術(shù)、當(dāng)歸、何首烏等可補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋肝益腎，在益氣行血同時可培補(bǔ)正氣以防蟲類、有毒藥物傷及正氣。RA患者多病程日久，邪入骨髓，痰瘀、寒濕膠固，正氣閉塞，血液凝滯，必須以乳香、沒藥、麝香、藿香等芳香化濕藥及丁香、細(xì)辛、肉桂等溫里助陽藥以透邪外出，行氣活血，內(nèi)外兼顧。痰瘀相搏、正邪交爭，可伴有一派熱像，故少加黃芩、黃連、大黃等清熱祛濕之品，諸藥合用，祛風(fēng)散寒、化濕除痹治標(biāo)，補(bǔ)氣養(yǎng)血、滋肝益腎顧本，切合RA之病機(jī)。

現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，紅參、當(dāng)歸可清除氧自由基、減輕氧化應(yīng)激，預(yù)防或降低骨組織破壞，提高抗氧化能力及人體免疫力［11-12］；許實(shí)波等［13］動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大活絡(luò)膠囊（丸）所含有的活血化瘀通絡(luò)藥物可改善實(shí)驗(yàn)小鼠微循環(huán)障礙，消除腫脹，抑制炎癥反應(yīng)，降低ESR；蟲類、有毒藥物可通過中樞膽堿能、內(nèi)源性阿片肽等途徑發(fā)揮強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，并可調(diào)節(jié)機(jī)體體液免疫及非特異性免疫，起到解熱抗炎、消腫止痛之效［14-15］。

本研究數(shù)據(jù)顯示，觀察組臨床控制率明顯高于對照組，關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛評分、腫脹評分、晨僵時間、20m步行時間、疾病活動度評分等治療后觀察組均低于對照組，提示大活絡(luò)膠囊結(jié)合小劑量激素合甲氨蝶呤治療早期RA較單純西藥可加快癥狀緩解，抑制病情進(jìn)展，綜合療效優(yōu)異；觀察組ESR、RF、TNF-α、IL-1等血清水平較對照組下降更明顯，提示大活絡(luò)膠囊提高早期RA療效可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。2組安全性無明顯差異，說明大活絡(luò)膠囊治療RA無明顯不良反應(yīng)。

總之，中藥大活絡(luò)膠囊結(jié)合小劑量激素合甲氨蝶呤治療早期RA可抑制炎癥反應(yīng)，加快癥狀緩解，抑制病情進(jìn)展，綜合療效優(yōu)異，無明顯不良反應(yīng)。

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（編校：王儼儼，譚玲）

Efficacy of Dahuoluo capsule combined w ith small dose of hormone and methotrexate on early rheumatoid arthritis

XU Jian-hong1，LIUWei-chao2Δ

（1.Kunshan Rehabilitation Hospital，Kunshan 215314，China；2.Department of Rheumatism，Yunnan Provinical Hospital of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650021，China）

ObjectiveTo observe the clinical curative effect of traditional Chinese medicine combined with small dose of hormone and methotrexate in the treatment of early rheumatoid arthritis.Methods470 patientswith early rheumatoid arthritiswere selected in outpatientand inpatient department from June 2010 to December 2013 and observed by an open，randomized，controlled，prospective study method，of which were randomly divided into control group and observation group with 235 cases in each group.The control group were given small dose corticosteroids and methotrexate treatment，observation group were given Chinese medicine Dahuoluo capsule treatment combined with small dose of hormone and methotrexate.The completion rate，curative effect，safety and clinical symptoms，signs，laboratory examination and other indicators to improve the situation were compared between the two groups after 24 weeks of treatment.Results235 cases in each group，completion rate of control group was 88.51%，and the observation group was91.06%，and there was no significant difference between two groups；the clinical control ratewas43.93%in observation group，which was significantly higher than 19.71%in the control group（P＜0.05）；after treatment，joint pain，joint tenderness score，swelling score，morning stiffness 20m walking time，disease activity score and erythrocyte sedimentation rate，rheumatoid factor，tumor necrosis factor alpha，interleukin-1 levels in serum in two groupswere significantly decreased than those before treatment（P＜0.05），the above index in the observation group after treatmentwere significantly lower than those in the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）；there was no statistically significant difference in safety between two groups.ConclusionTraditional Chinese medicine combined with small dose of hormone Dahuoluo capsule and methotrexate can inhibit inflammatory reaction，relief the symptoms，inhibit disease progression in the treatment of early RA，which has comprehensive excellent effectswith no obvious toxic side effects.

rheumatoid arthritis；Dahuoluo capsule；prednisone acetate；methotrexate

R453

A

1005－1678（2014）09－0114－04

2013年云南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2013FZ196）

徐建紅，男，研究生，研究方向：醫(yī)療管理，E-mail：kshoho＠163. com；劉維超，通信作者，女，研究生，住院醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕類相關(guān)疾病的診斷及治療，E-mail：liuweichao1314＠126.com。

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