邢學(xué)忠，高勇，王海軍，曲世寧，黃初林，孫克林

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100021）

糖皮質(zhì)激素治療急性呼吸窘迫綜合征隨機(jī)對照試驗(yàn)的M eta分析

邢學(xué)忠，高勇Δ，王海軍，曲世寧，黃初林，孫克林

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100021）

目的評價(jià)隨機(jī)對照試驗(yàn)中糖皮質(zhì)激素治療急性呼吸窘迫綜合征的療效。方法運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索包括Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Knowledge和CNKI等數(shù)據(jù)庫中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療ARDS的隨機(jī)對照試驗(yàn)。檢索時(shí)限為1985年～2014年10月。采用Cochrane網(wǎng)站的Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果篩選414篇文獻(xiàn)，最終納入6篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療組患者的住院病死率顯著低于對照組，機(jī)械通氣時(shí)間較對照組顯著縮短，而2組間的ICU病死率、60d病死率，新出現(xiàn)感染的發(fā)生率和非28d機(jī)械通氣時(shí)間差異無顯著性。結(jié)論應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低ARDS患者的住院病死率，減少機(jī)械通氣時(shí)間。

糖皮質(zhì)激素；急性呼吸窘迫綜合征；Meta分析

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種臨床重癥，病死率高，達(dá)40%左右［1-2］。目前治療ARDS有效的方法包括保護(hù)性肺通氣療法和俯臥位通氣等［3-5］。而其他方法如高PEEP和高頻通氣等尚不能改善病死率［6-7］。關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療ARDS的療效，數(shù)篇Meta分析的結(jié)果也不一致［8-10］。Meta分析結(jié)果不一致的原因主要在于入選試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)不一致，因此Meta分析的關(guān)鍵在于入選試驗(yàn)的選擇。如果選擇的研究結(jié)果不恰當(dāng)或不全面，直接會影響Meta分析的結(jié)果。

為此，本文回顧分析糖皮質(zhì)激素治療ARDS的國內(nèi)外隨機(jī)對照研究的結(jié)果，進(jìn)行Meta分析，目的在于研究糖皮質(zhì)激素治療ARDS的療效，為臨床上ARDS的藥物療法提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為使用糖皮質(zhì)激素治療ARDS的隨機(jī)對照試驗(yàn)。ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1994年歐美聯(lián)合會議關(guān)于ARDS的診斷［11］。治療用的藥物為甲基強(qiáng)地松龍，方案根據(jù)各醫(yī)療中心而定，使用時(shí)間為1～32 d。臨床研究終點(diǎn)選擇為ICU病死率、院內(nèi)病死率、60 d病死率、新出現(xiàn)感染率、機(jī)械通氣時(shí)間和28 d非機(jī)械通氣時(shí)間。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①回顧性分析的研究；②盡管是隨機(jī)對照研究，但研究的主要目的不是研究糖皮質(zhì)激素治療ARDS的療效，而是對該項(xiàng)研究進(jìn)行了二次分析的研究；③隨機(jī)對照研究，但研究的樣本不是人群；④綜述和Meta分析文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 關(guān)鍵詞選擇為糖皮質(zhì)激素、急性呼吸窘迫綜合征和隨機(jī)對照試驗(yàn)，英文關(guān)鍵詞選擇為Steroid AND acute respiratory distress syndrome AND randomized controlled trial。檢索時(shí)限為1985年～2014年10月。檢索數(shù)據(jù)庫包括Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Knowledge和CNKI。

1.4 數(shù)據(jù)提取和分析 選取2名專業(yè)評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行資料提取，后進(jìn)行交叉核對，遇到分歧討論或由第三者判定。對選中文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane網(wǎng)站的Rev Man 5.3軟件。應(yīng)用卡方檢驗(yàn)檢測臨床試驗(yàn)異質(zhì)性。如果檢測結(jié)果為非異質(zhì)性，則選取固定效應(yīng)模型，如果存在異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料采取計(jì)算均數(shù)差表示，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度表示，采用95%可信區(qū)間表示療效效應(yīng)量。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入情況 通過文獻(xiàn)檢索獲得414篇相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入分析的文獻(xiàn)為6篇，其中英文文獻(xiàn)4篇［12-15］，中文文獻(xiàn)2篇［16-17］。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究的文獻(xiàn)特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

2.2 2組ICU病死率比較 入選2項(xiàng)研究［13，15］，P＝0.08，I2＝68%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，有支持應(yīng)用激素治療的趨勢，但是2組間的ICU病死率差異無顯著性（OR＝0.12，95%CI：0.01～1.92，P＝0.13）。結(jié)果見圖2。

圖2 ICU病死率比較Fig.2 Comparison of intensive care unitmortality

2.3 2組院內(nèi)病死率比較 入選3項(xiàng)研究［13，15-16］，P＝0.35，I2＝4%，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，2組間的院內(nèi)病死率差異有顯著性（OR＝0.35，95%CI：0.17～0.72，P＝0.004），支持應(yīng)用激素治療。結(jié)果見圖3。

圖3 院內(nèi)病死率比較Fig.3 Comparison of in-hospitalmortality rate

2.4 2組60d病死率比較 入選2項(xiàng)研究［14-15］，P＝0.24，I2＝29%，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，2組間的60 d病死率差異無顯著性（OR＝1.28，95%CI：0.75～2.18，P＝0.37）。結(jié)果見圖4。

圖4 60 d院內(nèi)病死率比較Fig.4 Comparison of 60 daysmortality rate

2.5 2組新出現(xiàn)感染率比較 入選5項(xiàng)研究［12-15，17］，P＝0.09，I2＝50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，2組間新出現(xiàn)的感染的發(fā)生率差異無顯著性（OR＝0.95，95%CI：0.42～2.17，P＝0.90）。結(jié)果見圖5。

圖5 新出現(xiàn)的感染率比較Fig.5 Comparison of new onset infection rate

2.6 2組機(jī)械通氣時(shí)間比較 入選2項(xiàng)研究［12，16］，P＝0.43，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，兩組間的機(jī)械通氣時(shí)間差異有顯著性（差值為－2.72，95%CI：－3.41～－2.03，P＜0.001），支持應(yīng)用激素，即對于ARDS患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以縮短機(jī)械通氣時(shí)間。結(jié)果見圖6。

圖6 機(jī)械通氣時(shí)間的比較Fig.6 Comparison of length ofmechanical ventilation

2.7 2組28d非機(jī)械通氣時(shí)間比較 入選3項(xiàng)研究［14-15，17］，P＜0.001，I2＝91%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，2組間的機(jī)械通氣時(shí)間差異無顯著性（差值為1.40，95% CI：－7.49～9.81，P＝0.76）。結(jié)果見圖7。

圖7 28 d非機(jī)械通氣時(shí)間的比較Fig.7 Comparison of ventilator-free days at day 28

3 討論

本文的Meta分析發(fā)現(xiàn)：對于ARDS患者，與安慰劑相比，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后患者住院病死率下降，機(jī)械通氣時(shí)間減少，不增加新出現(xiàn)的感染的發(fā)生率，而ICU病死率和60d病死率無顯著差異。

Tang［8］和Lamontagne等［9］的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對于ARDS患者，與安慰劑相比，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后患者住院病死率下降。而最近Ruan等［10］的Meta分析則未能發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療ARDS患者的益處。究其原因，在于入選研究的不同，導(dǎo)致了結(jié)論的不同。本文入選的研究與Tang［8］和Lamontagne等［9］基本相似，而Ruan等［10］的研究則納入了大量社區(qū)獲得性肺炎的研究。通過閱讀原文，發(fā)現(xiàn)這些文獻(xiàn)中入院患者不是按照ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，而是重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，排除了這部分患者。入選了Bernard等［12］1987年的研究，因?yàn)樵撗芯恐谢颊叩臉?biāo)準(zhǔn)符合其后1991年ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除了文獻(xiàn)中常常引用的2篇文獻(xiàn)［18-19］。因?yàn)锽one等［18］的研究包括了糖皮質(zhì)激素治療和預(yù)防ARDS患者的研究，而Annane等［19］的隨機(jī)對照研究主要是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療感染性休克的療效，而糖皮質(zhì)激素治療ARDS的效果是二次分析的結(jié)果，因此糖皮質(zhì)激素與ARDS療效的相關(guān)性的結(jié)論不充分。

近年治療ARDS的藥物策略多采用小劑量激素，而本篇研究中僅一篇文獻(xiàn)采用了高劑量激素［12］。包括這篇研究在內(nèi)的分析指標(biāo)僅包括新出現(xiàn)的感染發(fā)生率和機(jī)械通氣時(shí)間。在新出現(xiàn)的感染發(fā)生率分析中，文獻(xiàn)［12］中患者所占的比重僅23%，在機(jī)械通氣時(shí)間分析中，僅占29.8%。因此，該文獻(xiàn)所占權(quán)重很小，對于結(jié)論影響小。

目前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療ARDS的研究多集中于發(fā)病7 d以內(nèi)。對于文獻(xiàn)［14］的亞組分析表明，糖皮質(zhì)激素對于發(fā)病時(shí)間14～28 d的ARDS患者無益，可能有害處。近年關(guān)于ARDS病理學(xué)的認(rèn)識可能有助于ARDS治療藥物的選擇［20］。該研究分析了82例因ARDS死亡患者尸檢的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)發(fā)病1周以內(nèi)滲出病變占90%，增殖病變占54%，而纖維化僅占4%；發(fā)病1～3周時(shí)，滲出病變的比例下降至74%，增殖病變增加至78%，而纖維化僅增加至24%；如果發(fā)病3周以上，滲出病變的比例僅17%，增殖病變增加至100%，而纖維化增加至61%。因此，如果發(fā)病超過1周，由于ARDS增殖性和纖維化病變的比例明顯增加，這就解釋了為什么超過1周后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的療效差，而且可能導(dǎo)致其他不良反應(yīng)如機(jī)體免疫功能下降，從而導(dǎo)致應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后ARDS患者的病死率增加。因此，對于ARDS患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)機(jī)可能以1周之內(nèi)為宜［20］。

綜上所述，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以降低ARDS患者的住院病死率，減少機(jī)械通氣時(shí)間。由于近年來關(guān)于ARDS病理研究的進(jìn)展，選擇ARDS發(fā)病1周之內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素作為治療時(shí)機(jī)的臨床試驗(yàn)，可望改善ARDS患者的病死率。

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（編校：譚玲）

Corticosteroid therapy for acute respiratory distress syndrome：a M eta-analysis of random ized controlled trials

XING Xue-zhong，GAO YongΔ，WANG Hai-jun，QU Shi-ning，HUANG Chu-lin，SUN Ke-lin

（Department of Intensive Care Unit，Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China）

To assess the clinical outcomes of corticosteroid therapy for acute respiratory distress syndrome（ARDS）.MethodsPubmed，The Cochrane Library，EMbase，Web of Knowledge and CNKI for randomized controlled trials of corticosteroid therapy for ARDSwere searched，and the time of published literatures was limited to 1985 and October 2014.Rev Man 5.3 software of Cochrane website was used to perform the Meta-analysis.ResultsAfter screening 414 papers，six literatures were enrolled into the final analysis.The in-hospitalmortality rate in corticosteroid therapy group decreased significantly compared with thatof placebo group.Length ofmechanical ventilation in corticosteroid therapy group was significantly shorter than that of placebo group，while no significant differenceswere found on ICU mortality，60-daymortality，new onset infection rate and ventilator-free days at day 28.ConclusionCorticosteroid therapymay decrease in-hospitalmortality rate and length ofmechanical ventilation in patientswith ARDS.

corticosteroid；acute respiratory distress syndrome；Meta-analysis

R563.8

A

1005－1678（2014）09－0130－04

邢學(xué)忠，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤患者術(shù)后的臨床和基礎(chǔ)研究，E-mail：：xingxzh2000＠aliyun.com；高勇，通信作者，男，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤患者術(shù)后的臨床和基礎(chǔ)研究，E-mail：13801089949＠163.com。