張瑩，王志國，孫丹丹，歐陽竟鋒，趙小亮，王丹巧，李濤，崔悅，牛曉紅

（中國中醫(yī)科學院 醫(yī)學實驗中心，北京 100700）

加巴噴丁對骨癌痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛作用及機制研究

張瑩，王志國，孫丹丹，歐陽竟鋒，趙小亮，王丹巧Δ，李濤，崔悅，牛曉紅

（中國中醫(yī)科學院 醫(yī)學實驗中心，北京 100700）

目的研究加巴噴丁對Walker-256乳腺癌細胞構(gòu)建的大鼠脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛模型的鎮(zhèn)痛作用及其機制。方法雌性wistar大鼠30只，隨機分為假手術(shù)組（sham）、模型組（model）和加巴噴丁組（GBP，100mg／kg），每組10只；分別進行操作對照和脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛造模手術(shù)。以機械痛縮足域值和影像學觀察作為大鼠疼痛行為學的評價指標；分別采用微透析分析儀ISCUSFflexMicrodialysis Analyzer、放射免疫法、流式多因子檢測技術(shù)，測定腦脊液中谷氨酸（Glutamate，Glu）、脊髓中P物質(zhì)（Substance P，SP）及腫瘤局部組織中白細胞介素-12／P70（Interleukin-12／p70，IL-12P70）、γ干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）及 β-神經(jīng)生長因子（β-nerve growth factor，β-NGF）的含量。結(jié)果與假手術(shù)組相比，手術(shù)組脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛模型大鼠機械痛縮足域值明顯下降，影像學觀察到骨質(zhì)破壞，腦脊液中Glu、脊髓中SP水平明顯升高（P＜0.01，P＜0.05），腫瘤組織中IL-12P70、IFN-γ水平明顯降低而β-NGF水平明顯升高（P＜0.05）。與模型組相比，加巴噴丁給藥后30min大鼠機械痛縮足閾值開始上升，60～300min明顯升高（均P＜0.01）。加巴噴丁顯著降低了骨癌痛大鼠腦脊液中Glu、脊髓中SP濃度（P＜0.01，P＜0.05），提高了大鼠腫瘤組織中IL-12P70和IFN-γ水平，降低了β-NGF濃度（P＜0.05）。結(jié)論加巴噴丁可減輕骨癌痛大鼠的疼痛行為學指標，其鎮(zhèn)痛機制可能與抑制中樞興奮性氨基酸、痛感調(diào)質(zhì)及周圍神經(jīng)生長因子水平、增強外周的免疫作用有關(guān)。

加巴噴?。还悄[瘤；急性疼痛；機械痛縮足閾值；作用機制

本實驗采用Walker-256乳腺癌細胞構(gòu)建大鼠脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛模型，觀察加巴噴丁對大鼠疼痛行為學的干預(yù)作用；采用微透析分析儀ISCUSFflexMicrodialysis Analyzer、放射免疫法和流式多因子檢測等技術(shù)，測定腦脊液中谷氨酸（Glutamate，Glu）、脊髓中P物質(zhì)（Substance P，SP）及腫瘤局部組織中白細胞介素-12／P70（Interleukin-12／p70，IL-12P70）、γ干擾素（Interferon-γ，IFN-γ和β-神經(jīng)生長因子（β-nerve growth factor，β-NGF）的含量，從中樞興奮性氨基酸、痛感調(diào)質(zhì)及周圍神經(jīng)生長因子、免疫相關(guān)因子的角度，探討加巴噴丁對骨癌痛鎮(zhèn)痛作用的中樞和外周機制，為加巴噴丁干預(yù)臨床最難以控制的骨癌痛提供藥理學依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 瘤株、主要藥品及試劑 Walker-256乳腺癌細胞，購自中國協(xié)和醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學細胞中心；加巴噴丁（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號12031291N0.107）；無菌骨蠟（上海三友醫(yī)療器械有限公司，批號 120401）AimPlex?Rat custom 7-plex kit，AimPlex?Mouse／Rat Basic kit，Aimplex?Tissue Lysis Buffer，均購自北京曠博生物技術(shù)有限公司；谷氨酸檢測試劑盒（瑞典CMA，批號T23423）；SP檢測試劑盒（上海第二軍醫(yī)大學，批號20131231）。

1.2 主要儀器設(shè)備 51000-20C Von Frey hairs疼痛測試包（美國Danmic公司）；Aimplex?EZPrep洗板儀（北京曠博生物技術(shù)有限公司）；MS3數(shù)顯型振蕩器（德國IKA公司）；流式細胞儀BD FACSCalibur（BD Bioscience）；ISCUSflexMicrodialysis Analyzer生化分析儀、數(shù)據(jù)分析軟件 ICU pilot（瑞典 CMA）；DFM-96γ-放射免疫計數(shù)儀（合肥眾成機電公司）。

1.3 脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛大鼠模型的構(gòu)建及分組 將凍存的瘤株進行復蘇、傳代，完成腹水瘤細胞的制備并調(diào)整細胞濃度為4.7×104個／μL，置于冰盒內(nèi)備用。Wistar大鼠46只，雌性，體質(zhì)量180～200 g，購自中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院實驗動物中心，許可證編號為SCXK-（軍）2007-004，正常飼養(yǎng)。大鼠經(jīng)適應(yīng)性刺激后，將連續(xù)3 d機械痛縮足閾值≥26 g的大鼠隨機挑取10只作為假手術(shù)組（sham），剩余36只作為手術(shù)組（surgery），參照 Medhurst［4-5］的造模方法，于水合氯醛（3.5 mg／kg）麻醉下，向手術(shù)組大鼠右側(cè)后肢脛骨骨髓腔內(nèi)注入4.5μL含有瘤細胞的腹水，無菌骨蠟封口。假手術(shù)組注入同體積的無菌生理鹽水。

1.4 脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛大鼠模型的行為學評價及藥效觀察

術(shù)后用機械觸痛法［6］進行測評，將大鼠扣置于鐵絲架上，待其探究活動基本消失后，依次用標準化的von frey纖維絲，從較小刺激強度2 g開始，以1次／s的頻率，垂直刺激大鼠右后肢足爪底部中外側(cè)皮膚表面，記錄5次中出現(xiàn)3次或3次以上縮足反應(yīng)的最小刺激量作為大鼠的機械痛縮足閾值，并在術(shù)后第13天和21天進行右后肢X線攝片。將術(shù)后10～13 d機械痛縮足閾值持續(xù)≤8 g兼有X線片骨質(zhì)破壞的手術(shù)組大鼠20只隨機分為模型組（model；n＝10）和加巴噴丁組（GBP 100mg／kg；n＝10）。假手術(shù)組與模型組均給予等量生理鹽水。連續(xù)給藥7 d后，測評給藥前（0min）和給藥后30、60、90、120、180、240、300min各時間點的機械痛縮足閾值。

1.5 大鼠腦脊液谷氨酸（Glu）濃度的檢測 大鼠于麻醉下，迅速暴露枕骨下緣的環(huán)枕膜，將頭皮針從枕骨與環(huán)枕膜連接處插入到小腦延髓池約0.2 cm，抽取大鼠腦脊液，經(jīng)高速低溫離心，以2μL進樣，用ISCUSflex檢測儀及專用試劑盒，利用酵素反應(yīng)、呈色原理，進行自動檢測分析。測量波長為365和546 nm；功率為100VA。應(yīng)用Laptop計算機和LABplotTM軟件控制儀器、運算數(shù)據(jù)及分析結(jié)果。

1.6 脊髓組織P物質(zhì)（SP）的檢測 剝離大鼠L4～L6脊髓節(jié)段，在生理鹽水中煮沸5min，加入1mol／L HAc 1mL，充分勻漿，室溫留置100 min。離心后取上清加入相應(yīng)體積的1 mol／L NaOH。采用平衡飽和加樣程序即將非標記抗原（樣品與標準品）、抗體、125I標記的抗原依次加入反應(yīng)管中至其達到動態(tài)平衡，再加分離劑分離B（標記的抗原抗體復合物）與F（標記的抗原游離物），γ-放射免疫計數(shù)儀測定沉淀的cpm值（B）并繪制標準曲線。

1.7 腫瘤局部組織中IL-12P70、IFN-Υ及β-NGF含量的檢測 剝離大鼠右后肢手術(shù)鉆孔周圍腫瘤組織，按每100 mg加500μL預(yù)冷的1×AimPlex Tissue Lysis Buffer，充分勻漿，冰浴5min，離心取上清。利用樣本中的抗體與微球耦聯(lián)的特異性抗體、生物素標記的檢測抗體、鏈霉素親和素標記的PE工作液相結(jié)合的原理，將反應(yīng)好的樣品通過流式細胞儀配備的488 nm激發(fā)光的PE通道進行熒光檢測上機讀數(shù)。結(jié)合抗原標準品的標準曲線，對IL-12P70、IFN-γ、β-NGF進行定量檢測。

2 結(jié)果

2.1 脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛大鼠模型的建立 各組大鼠在術(shù)前至術(shù)后第6天體重無明顯差別，術(shù)后第10天開始，手術(shù)組大鼠體重增長趨勢明顯慢于假手術(shù)組，分別為（210.63±8.00）g和（222.56±4.30）g。手術(shù)組大鼠患肢腫脹，行走步態(tài)出現(xiàn)跛行，足趾不能正常外展，保護體位，甚至部分不能使用患肢。術(shù)后第12天測機械痛縮足閾值與術(shù)前相比顯著降低（P＜0.01，見圖1）；而假手術(shù)組上述指標無明顯變化。對機械痛縮足閾值進行連續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，手術(shù)組大鼠從術(shù)后第9天明顯下降，至第21天均穩(wěn)定維持在（16.45±6.82）g～（10.6±6.51）g，明顯低于假手術(shù)（P＜0.01，見圖2）。X線可見：假手術(shù)組大鼠除鉆孔點外，未見異常骨質(zhì)結(jié)構(gòu)；手術(shù)組大鼠術(shù)后第13天骨質(zhì)有點狀缺損，骨皮質(zhì)部分膨脹，突破骨膜；術(shù)后第21天時，該大鼠右側(cè)后肢腫脹較前明顯增加，片狀骨溶解，雙側(cè)骨皮質(zhì)均不連續(xù)，甚至出現(xiàn)骨折（見圖3）。

圖1 大鼠脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛造模術(shù)前和術(shù)后機械痛縮足閾值的比較**P＜0.01，與手術(shù)組術(shù)前相比Fig.1 Comparision of preoperative and postoperative paw withdrawal mechanical threshold on tibiametastatic cancer pain ratsmodel**P＜0.01，compared with preoperative surgery group

圖2 大鼠脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛造模手術(shù)組和假手術(shù)組術(shù)后機械痛縮足閾值的比較**P＜0.01，與假手術(shù)組相比Fig.2 Comparison of paw withdrawalmechanical threshold on tibiametastatic cancer pain ratsmodel betweenr surgery and sham surgery group**P＜0.01，compared with sham group

圖3 假手術(shù)組與手術(shù)組大鼠X線攝片結(jié)果Fig.3 The results of X-ray on sham group and surgery group

2.2 加巴噴丁對脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛大鼠機械痛縮足閾值的影響 給藥第7天反映大鼠疼痛行為學的指標——機械痛縮足閾值測評結(jié)果如表1所示。用藥前（0min），模型組與加巴噴丁組大鼠機械痛縮足閾值均顯著低于假手術(shù)組（P＜0.01），模型組與加巴噴丁組組間差異無統(tǒng)計學意義；加巴噴丁組在給藥后30min機械痛縮足閾值上升，90min達到藥效最高峰（78.44±27.6）g，在觀察的300min內(nèi)持續(xù)有效，在60min以后的所有時間點均顯著升高了痛域值（P＜0.01）。

表1 加巴噴丁對大鼠機械痛縮足閾值的影響Tab.1 Effects of gabapentin on paw withdrawalmechanical threshold

2.3 加巴噴丁對大鼠腦脊液中谷氨酸（Glu）、脊髓節(jié)段P物質(zhì)（SP）水平的影響 腦脊液中Glu和脊髓中SP為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛相關(guān)的遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)，與假手術(shù)組相比，骨癌痛模型組Glu、SP濃度均顯著升高（P＜0.01或P＜0.05）；與模型組比較，給予加巴噴丁干預(yù)后，Glu、SP水平均受到不同程度的抑制（P＜0.01或 P＜0.05，見表2）。

表2 加巴噴丁對Glu和SP含量的影響Tab.2 The effects of gabapentin on glutamate of cerebrospinal fluid and substance P in spinal segment

2.4 加巴噴丁對腫瘤局部組織中IL-12P70、IFN-γ、β-NGF的影響 與假手術(shù)組比較，模型組大鼠腫瘤組織中IL-12P70和IFN-γ水平顯著下降（P＜0.05），表明其免疫狀態(tài)低下。與模型組比較，加巴噴丁組大鼠IL-12P70和IFN-γ水平均升高（前者P＜0.05，后者無統(tǒng)計學意義），提示加巴噴丁可以一定程度地改善免疫功能。β-NGF為骨癌痛相關(guān)的活性因子，與假手術(shù)組相比，模型組大鼠的 β-NGF水平由（2.45±3.85）pg／mL升至（44.95±15.43）pg／mL（P＜0.05），加巴噴丁干預(yù)后顯著降低至（15.76±9.88）pg／mL（P＜0.05，見表3）。

表3 加巴噴丁對腫瘤局部組織中IL-12P70、IFN-γ、β-NGF的影響（pg／mL）Tab.3 The effects of gabapentin on IL-12P70、IFN-γ、β-NGF of tumor local tissue（pg／mL）

3 討論

迄今為止，癌痛的臨床治療還在延續(xù)“三階梯”止痛療法，但因藥物的成癮性、耐受性和不良反應(yīng)等缺點，使40%的患者疼痛得不到有效緩解［7］，嚴重影響患者的生存質(zhì)量及癌癥的治療效果。因此，對癌痛鎮(zhèn)痛療效高、不良反應(yīng)少的新方法、新藥物備受關(guān)注和期待。加巴噴丁是前期研究證明對慢性疼痛效果良好、不良反應(yīng)較少的臨床用藥，對阿片類藥物的代謝影響小，在癌痛的聯(lián)合應(yīng)用中，增加其它鎮(zhèn)痛藥物的作用而不產(chǎn)生有害的相互作用。加巴噴丁對NMDA受體有拮抗作用［8］，提高腦內(nèi) GABA受體效應(yīng)水平［9］；通過抑制突觸后膜電壓依賴型鈣離子通道，阻礙疼痛信息的傳遞［10］，提示了對于臨床最為常見、癥狀最為嚴重、最難以控制的骨癌痛有效干預(yù)的可能性。

本研究采用部分模擬臨床骨癌痛癥狀與發(fā)病機制的大鼠脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛模型，觀察到加巴噴丁明顯改善了該模型大鼠的疼痛行為學指標，提高了大鼠的機械痛縮足閾值，在整體水平證實了加巴噴丁可干預(yù)骨癌痛的假設(shè)。進一步的研究顯示，加巴噴丁顯著提高了骨癌痛大鼠腫瘤組織中IL-12P70和IFN-γ水平，降低了β-NGF濃度；顯著降低了該模型大鼠腦脊液中Glu、脊髓中SP濃度，一定程度反映了加巴噴丁鎮(zhèn)痛作用的機制。

骨癌痛的病理機制獨特而復雜，至今仍不完全清楚。但大量研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)的外周和中樞敏化直接參與骨癌痛的機制，并且是疼痛產(chǎn)生和維持的主要原因。骨癌組織中的腫瘤和其它間質(zhì)細胞會分泌多種炎癥因子、生長因子及轉(zhuǎn)化因子等，加之周圍神經(jīng)損傷引起的傷害性感受器異常興奮，直接導致了神經(jīng)系統(tǒng)外周的敏化效應(yīng)。外周敏化后的神經(jīng)信息通過背根神經(jīng)節(jié)、脊髓背角到達高級神經(jīng)中樞，經(jīng)過多種神經(jīng)遞質(zhì)、興奮性氨基酸、SP、降鈣素基因相關(guān)肽等的介導調(diào)制，使疼痛信息傳遞神經(jīng)元的興奮性增高，敏感性增強，引起中樞的敏化效應(yīng)，導致痛覺過敏、觸誘發(fā)痛和自發(fā)痛出現(xiàn)，并維持慢性骨癌痛癥狀。

神經(jīng)生長因子（NGF）是腫瘤組織分泌的活性因子之一。生理狀態(tài)下，機體表達的NGF水平較低，但當腫瘤發(fā)生或外周神經(jīng)損傷時NGF產(chǎn)生增加。高濃度的NGF誘導感覺神經(jīng)元的表型及反應(yīng)特性發(fā)生變化，并與受體結(jié)合，誘導SP和降鈣素基因相關(guān)肽水平的上調(diào)［11］，參與骨癌痛的周圍敏化機制。本實驗觀察到的大鼠脛骨轉(zhuǎn)移性癌痛模型腫瘤組織NGF水平升高現(xiàn)象，可能為骨癌組織分泌及繼發(fā)的局部神經(jīng)損傷引起；加巴噴丁干預(yù)，部分抑制了過多產(chǎn)生的NGF，減輕了周圍敏化，使大鼠疼痛行為學指標改善。這與既往使用NGF抗體，通過阻斷NGF通路獲得抗傷害感受［12］的研究結(jié)果相一致。

在骨癌痛的周圍機制中，免疫系統(tǒng)的調(diào)控也具有非常重要的作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，癌癥伴有癌痛的患者機體免疫水平低下，細胞免疫、體液免疫處于休眠狀態(tài)，CD3、CD4、CD8、IL-2及IgA、C3、C4等指標異常；疼痛緩解后，這些異常的免疫指標得到恢復。對常規(guī)鎮(zhèn)痛治療無效的癌痛病人進行免疫機能調(diào)整性治療后，伴隨整體免疫功能的改善，鎮(zhèn)痛藥的療效得以發(fā)揮，癌痛也有所減輕［13］。本研究中骨癌痛模型組大鼠免疫學指標IL-12P70和IFN-γ的含量減少，一方面可能與腫瘤不斷增長、整體免疫力低下有關(guān)；另一方面也可能與瘤細胞自身分泌的IL-10和PGE2等抑制性細胞因子，阻礙單核-巨噬細胞和NK細胞活化、抑制巨噬細胞表達MHC II類分子及B7等共刺激分子有關(guān)。加巴噴丁干預(yù)后，上調(diào)了免疫應(yīng)答，提高了IL-12P70和IFN-γ的水平，可能是其減輕骨癌痛作用的周圍機制之一。

SP是一種速激肽，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是神經(jīng)中樞參與痛覺傳導的重要經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)。疼痛的周圍敏化信息傳入脊髓，背角的神經(jīng)元釋放SP，后者與NK-1受體結(jié)合，引起細胞膜去極化，并促使興奮性氨基酸Glu過度釋放，加速傷害性信息傳遞，參與致痛機制，增加對疼痛的敏感性。但也有報道認為低劑量的SP尚具有鎮(zhèn)痛的作用［14］。Glu是神經(jīng)中樞內(nèi)最重要的興奮性氨基酸遞質(zhì)，直接參與骨癌痛的中樞敏化過程。周圍的疼痛信息及SP引起的異常沖動，引起中樞內(nèi)傳入神經(jīng)纖維末端釋放過量的Glu，作用于NMDA受體，引起Na＋、K＋通透性增加和Ca2＋大量內(nèi)流，產(chǎn)生興奮性突觸后電流，易化突觸傳遞，誘發(fā)中樞神經(jīng)通路產(chǎn)生高度興奮而達到中樞敏化［15］，引發(fā)或維持痛覺過敏、痛覺超敏和自發(fā)痛。研究人員于鞘內(nèi)分別注射SP或Glu均可誘發(fā)實驗動物痛覺過敏；用辣椒素排空SP或使用Glu受體拮抗劑MK-801均可升高實驗動物的痛閾值［16］。本課題組前期研究也顯示：坐骨神經(jīng)部分損傷［17］和切口痛［18］模型大鼠隨其機械痛敏和冷痛敏的產(chǎn)生其紋狀體細胞外液Glu、脊髓和腦脊液中SP含量明顯增加。上述的觀點支持本實驗的結(jié)果及推論：骨癌痛模型大鼠脊髓SP、腦脊液Glu的產(chǎn)生異常增加，而加巴噴丁可能通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的SP和Glu水平、抑制神經(jīng)元去極化、降低神經(jīng)對刺激的敏感性發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

綜上所述，加巴噴丁具有減輕骨癌痛大鼠疼痛行為的作用，其鎮(zhèn)痛機制可能與調(diào)整周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的活性因子、疼痛相關(guān)的遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)的水平有關(guān)。然而，加巴噴丁在骨癌痛外周和中樞敏化中的具體作用機制，特別是對上述物質(zhì)的分子調(diào)控和信號轉(zhuǎn)導機制尚待進一步研究。

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（編校：吳茜）

Research on the analgesic effect and mechanism of gabapentin on ratsmodel w ith tibia metastatic cancer pain

ZHANG Ying，WANG Zhi-guo，SUN Dan-dan，OU YANG Jing-feng，ZHAO Xiao-liang，WANG Dan-qiaoΔLITao，CUIYue，NIU Xiao-hong

（Medical Experimental Center，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

ObjectiveTo study the analgesic effectand mechanism of gabapentin on tibiametastatic cancer pain ratmodel constructed by walker-256 breast cancer cells.Methods30 Femalewistar ratswere randomly divided into sham group，modelgroup and GBP group（100mg／kg），each group had 10 rats.Sham operation were used as operation control and tibiametastatic cancer pain operation were done separately.Paw withdrawalmechanical threshold and observation of X-ray were used to evaluate rats’pain behavior.ISCUSbiochemicalmethod，radioimmunoassay，and streamingmulti-factor detection techniquewere used to detect glutamate level of cerebrospinal fluid，substance P level in the spinal cord and expression of IL-12P70，IFN-γ，β-NGF in the tumor tissue.ResultsCompared with sham group，paw withdrawalmechanical threshold of tibia metastatic ratmodel in operaion group were decreased significantly，and X-ray showed bone destruction，the glutamate level of cerebrospinal fluid and substance P level in the spinal cord were increased significantly（P＜0.01 or P＜0.05）.IL-12P70 and IFN-γlevelswere significantly lower andβ-NGF levelwas higher than that in sham group（P＜0.05）.Compared with model group，paw withdrawalmechanical threshold of rats in gabapentin group began to rise in 30min after administration，and peaked in 60～300min（P＜0.01）.Gabapentin reduced the glutamate level of cerebrospinal fluid，substance P level in the spinal cord andβ-NGF level of tumor tissue concentrations significantly（P＜0.01 or P＜0.05），but increased IL-12P70 and IFN-γlevels of tumor tissue.ConclusionGabapentin can relieve the bone cancer pain of ratmodel.Its analgesic mechanism may lie indecreasing the levels of central excitatory amino acids，pain-associated neuromodulator and the nerve growth factor，and enhancing the peripheral immune function.

gabapentin；bone neoplasms；acute pain；paw withdrawalmechanical threshold；mechanism of action

R965.1

A

1005-1678（2014）03-0008-05

加巴噴?。╣abapentin，GBP）分子結(jié)構(gòu)與 γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）相似，在臨床上多用作抗癲癇治療，近年來在神經(jīng)病理性疼痛方面的應(yīng)用也逐漸廣泛，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛等。加巴噴丁與嗎啡聯(lián)合應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛可減少嗎啡的用量和不良反應(yīng)，與氫考酮聯(lián)合應(yīng)用于癌癥患者的中、重度疼痛可增加氫考酮的鎮(zhèn)痛效果，使疼痛進一步緩解［1-2］。但加巴噴丁單獨使用對兼有神經(jīng)病理性疼痛和炎癥疼痛雙重特征的骨癌痛作用如何尚不清楚［3］。

國家科技部國際科技合作專項（2010DFA31890）；中國中醫(yī)科學院自主選題研究項目（ZZ2013003）

張瑩，女，碩士，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)，E-mail：rachelzy24＠126.com；王丹巧，通信作者，女，研究員，博士生導師，研究方向：中藥藥理學與中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究，E-mail：dq_wang96＠sohu.com。