王曉瑜 程能能

（1. 復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室 上海 201203；2. 上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心 上海 200010）

隨著制藥業(yè)迅速發(fā)展，新藥不斷面市，藥物性肝損傷已成為我國乃至世界性的大問題。2011-2013年，上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收集因藥物導(dǎo)致肝功能異常報(bào)告1 468例，其中嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告報(bào)告163例，本文對(duì)此163例報(bào)告進(jìn)行回顧性分析。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

2011年1月1日至2013年12月31日，上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集的163例藥物性肝損害嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告，所有病例報(bào)告均符合《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（中華人民共和國衛(wèi)生部令81號(hào)）對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)的定義，并將所收集病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.2 嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)

指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：① 導(dǎo)致死亡；② 危及生命；③ 致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤ 導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長；⑥ 導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

所收集的163例報(bào)告中年齡最大97歲，最小1歲，平均年齡（56.45±21.95）歲。除了0~14歲患兒女性略多于男性外，其余各年齡段男性不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)均大于女性（表1）。

表1 各年齡段患者分布情況

2.2 給藥途徑

163例不良反應(yīng)報(bào)告涉及懷疑藥品252例次，其中口服給藥占60.71%（153例次），靜脈滴注占33.73%（85例次），皮下注射占2.78%（7例次），肌內(nèi)注射2.38%（6例次），吸入給藥0.4%（1例次）。

2.3 用藥情況

163例病例報(bào)告中，66.26%為單獨(dú)用藥（108例），33.74%存在合并用藥（55例），其中2種藥物合并使用17.79%（29例），3種藥物合并使用7.36%（12例），4種藥物合并使用3.07%（5例）、5種及5種以上藥物合并使用5.52%（9例）。

2.4 藥物性肝損害發(fā)生時(shí)間及主要表現(xiàn)

252例次導(dǎo)致藥物性肝損害的懷疑藥品中，用藥1 d~2周發(fā)病的占48.8%（共123例次，其中有12例次肝功能異常發(fā)生在用藥當(dāng)天），用藥2周至1月發(fā)病的占16.67%（42例次），用藥1~3月發(fā)病的占17.06%（43例次），3月~1年的占11.11%（28例次），用藥超過1年發(fā)病的6.35%（16例次）。主要表現(xiàn)：163例病例均有肝功能異常表現(xiàn)（肝酶異常等），其中48例患者出現(xiàn)了黃疸，2例患者出現(xiàn)肝衰竭，死亡7例。

2.5 涉及藥品

經(jīng)匯總分析，報(bào)告中引起藥物性肝損害的可疑藥品見表2。死亡病例所涉及懷疑藥品如表3所示，其中3例患者有肝病史。

2.6 轉(zhuǎn)歸

163例患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn)的占63.8%（104例），痊愈占14.11%（23例），未好轉(zhuǎn)占6.13%（10例），不詳占11.66%（19例），死亡占4.29%（7例）。

3 討論

3.1 與性別、年齡的關(guān)系

藥物性肝損傷是指藥物在治療過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锏倪^敏反應(yīng)所致的疾病，也稱為藥物性肝炎。臨床上可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，臨床癥狀無特異性，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命，需積極治療、搶救。在我國，在已上市應(yīng)用的化合性或生物性藥物中，有1 100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能[1]。2006年，法國一項(xiàng)社區(qū)前瞻性調(diào)查表明，該社區(qū)每年每10萬人口中就有14人發(fā)生藥物性肝損害，約12%的患者需住院治療，且其中有6%最終因此死亡，這比法國藥物警戒系統(tǒng)接到申報(bào)的藥品不良反應(yīng)案例高出15倍[2]。因此，藥物性肝損傷已成為一個(gè)不容忽視的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。

本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，2011-2013年嚴(yán)重藥物性肝損害患者男女比例為1.2∶1，與國外女性多于男性的報(bào)道有所不同[3]。法國一項(xiàng)人群調(diào)查結(jié)果顯示，在49歲前，男性和女性藥物性肝損傷的發(fā)病率相同，但49歲之后女性發(fā)病率為男性2倍[4]。本次回顧性分析顯示，65歲及以上年齡段發(fā)生不良反應(yīng)的比例明顯高于其他年齡段。伴隨著整個(gè)社會(huì)的老齡化，老年人的心、肝、腎等主要器官的功能均出現(xiàn)不同程度的衰退，使藥物在體內(nèi)代謝和排泄速度降低，半衰期延長，血藥濃度增高而易出現(xiàn)

表2 藥品引起的藥物性肝損害

表3 死亡病例基本情況

藥物不良反應(yīng)。有報(bào)道認(rèn)為我國老年人群中藥物性肝損傷占肝病的比例高達(dá)20%，老年人因急性肝病入院的患者中40%為藥物性肝病[5]。

3.2 與藥物品種的關(guān)系

由于某些患者合并用藥的原因，163例病例涉及可疑藥品達(dá)252例次，涉及的藥物品種繁多?？垢腥舅幬锼碌母螕p害共70例次，占27.78%，位居首位，其次為抗腫瘤物、心血管用藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、中藥制劑等。老年人免疫力低下，臥床時(shí)間多，易合并感染，抗感染藥物應(yīng)用較為常見?？垢腥舅幬镌谒幬镄愿螕p害中一直占很大比重[6]。它們可誘發(fā)免疫過敏反應(yīng)，引起肝臟損害。70例抗感染藥物中抗結(jié)核藥物24例，位居首位，其次為頭孢菌素類，共17例，值得關(guān)注。

化療是目前腫瘤治療的主要手段，然而化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體的正常組織也有不同程度的損傷。降脂藥物和抗結(jié)核藥物是引起藥物性肝炎常見的致病藥物[7-8]，在治療劑量下，由于使用時(shí)間較長，較易引起肝功能異常。英國藥物安全委員會(huì)對(duì)1964-2000年英國兒童致死性藥物不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，最常見的為抗癲癇藥物，其主要死因?yàn)楦嗡ソ?，?5.11%（50 /331例）[9]。藥物性肝損傷可分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩種。前者主要是藥物的直接毒性作用所致；后者根據(jù)其發(fā)病機(jī)制又可以分為代謝異常和過敏反應(yīng)兩類。藥物引起肝功能異常的機(jī)制主要包括細(xì)胞膜破壞、膽汁郁積、CYP450激活產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物造成的損傷、形成靶抗原激活免疫反應(yīng)、TNFα激活誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和線粒體損傷等。本研究中抗腫瘤藥（如5-FU、環(huán)磷酰胺）、降血脂藥（如吉非羅齊）、抗結(jié)核藥（如利福平、卡馬西平）、抗真菌藥（如酮康唑）等所致的肝損傷均與CYP450活性有關(guān)。

中藥制劑成分復(fù)雜，一部分中草藥有削弱耗盡谷胱甘肽的作用，且其引起的變態(tài)反應(yīng)可導(dǎo)致急性肝炎。對(duì)何首烏、雷公藤具有肝毒性，人們已基本達(dá)成共識(shí)。中成藥組方往往含有數(shù)味，甚至數(shù)十味中草藥，其中的有效成分和有毒成分互相制約，當(dāng)進(jìn)入人體后，由于人體的生理、病理狀態(tài)的不同而發(fā)生各種變化，或起治療作用，或發(fā)生不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝損害等各種不良反應(yīng)[10]。

3.3 與合并用藥的關(guān)系

有報(bào)道認(rèn)為數(shù)種藥物合并使用，其不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：2~5種為4%，6~10種為10%，11~15種為28%[11]，本研究發(fā)現(xiàn)163例病例報(bào)告中，33.74%存在合并用藥，藥物間相互作用，與蛋白質(zhì)親合力較大的藥物可將另一親合力小的藥物自結(jié)合狀態(tài)置換出來。使后一藥物的游離濃度相對(duì)增高，從而可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。故臨床合并用藥時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.4 預(yù)后及死亡病例情況

163例藥物性肝損者經(jīng)治療77.91%患者痊愈和好轉(zhuǎn)，另有4.29%（7例）死亡。這7例患者中5例懷疑藥品為抗腫瘤藥，3例患者原有肝病史，所有病例經(jīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)認(rèn)為，懷疑藥品與不良反應(yīng)發(fā)生存在相關(guān)性，患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致肝功能衰竭或促進(jìn)了原患疾病的進(jìn)一步惡化而導(dǎo)致死亡。原患疾病伴有肝病時(shí)，因CYP450活性下降，肝固有清除率下降；血漿白蛋白含量下降，使其結(jié)合部位性質(zhì)發(fā)生變化，降低了藥物與血漿蛋白結(jié)合。使藥物游離濃度增加，從而增加了肝細(xì)胞毒性，藥物在原有的肝損害基礎(chǔ)上誘導(dǎo)和加重肝損害。

總之，藥物致肝功能異常涉及的藥物品種廣泛，抗感染藥物、抗腫瘤藥物、心血管藥物、中藥等均可引起肝臟損害。該病臨床表現(xiàn)無特異性，患者大多預(yù)后良好，臨床醫(yī)生在日常工作中應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物治療的適應(yīng)證和禁忌證，權(quán)衡利弊，按照產(chǎn)品說明書的要求使用，避免聯(lián)合用藥、長程用藥。使用中藥治療時(shí)應(yīng)注意對(duì)患者的辨證施治，對(duì)藥物進(jìn)行合理配伍，治療過程中密切監(jiān)視患者的生化指標(biāo)，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

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