丁之潔

（福斯特惠勒（河北）工程設(shè)計有限公司，上海 200050）

新版GMP（2010版）頒布實施以來，國內(nèi)制藥生產(chǎn)企業(yè)的升級改造一直在進行，另一些企業(yè)對新品種的投產(chǎn)和老品種的擴產(chǎn)也有一定的要求，一些跨國企業(yè)在國內(nèi)也有很多投資建設(shè)的項目。怎么在醫(yī)藥工程設(shè)計中盡可能的避免投產(chǎn)后的生產(chǎn)風險，怎么保證生產(chǎn)的藥品的質(zhì)量。這些問題需要我們在工程設(shè)計的時候就需要充分的關(guān)注，所以，應(yīng)用質(zhì)量風險管理的方法能很好的在設(shè)計中將可能發(fā)生的風險進行控制和管理，以保證投產(chǎn)后的生產(chǎn)安全。

質(zhì)量（Quality）是指為符合預(yù)定用途所具有的一系列固有特性的程度。因此，藥品質(zhì)量是指為了滿足藥品的安全性和有效性的要求，產(chǎn)品所具有的成分、含量、純度等物理、化學和生物學等特性的程度[1]。

質(zhì)量管理體系（Quality Management System，QM）是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標，并為達到質(zhì)量目標所進行的有組織、有計劃的活動[1]。

質(zhì)量風險管理(Quality Risk Management, QRM)是指質(zhì)量管理方針、程序、及規(guī)范在評估、控制、溝通和回顧風險時的系統(tǒng)應(yīng)用[1]。

質(zhì)量風險管理是質(zhì)量管理體系的一個重要組成部分，是一個貫穿于產(chǎn)品生命周期的對其質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過程。是通過掌握足夠的知識、事實、數(shù)據(jù)后，前瞻性地推斷未來可能發(fā)生的事件，通過風險控制，避免危害的發(fā)生。

中國新版GMP（2010版）和以前相比更加向國際性管理規(guī)范靠攏，將藥品質(zhì)量管理體系的建立提到了一個新的高度，其中也包括質(zhì)量風險管理。

1 質(zhì)量風險管理法規(guī)

（1）ISO 14971:2000風險管理在制藥設(shè)備上的應(yīng)用。

（2）FDA在2002年發(fā)布的《21世紀GMP》中提出了“一種基于風險管理的方法”，鼓勵制藥企業(yè)采用先進的制藥技術(shù)，運用現(xiàn)代化的質(zhì)量管理手段和風險管理的方法，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

（3）ISO/IEC 指南73：2002在《在使用的標準指南》中提到了風險管理。

（4）WHO（世界衛(wèi)生組織）技術(shù)報告系列No.908:2003的附錄7是關(guān)于危害分析和關(guān)鍵點控制（HACCP）在制藥行業(yè)的應(yīng)用。

（5）2005年ICH（人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會）發(fā)布了ICH Q9質(zhì)量風險管理，提供了原則及部分質(zhì)量風險管理工具。

（6）2005年ISPE（國際制藥工程協(xié)會）的指南專門有以風險為基礎(chǔ)的方法以適應(yīng)電子記錄和簽名。

（7）2006年9月FDA發(fā)布了《符合藥品cGMP法規(guī)要求的質(zhì)量體系》指南文件，將風險管理的理念引進到藥品生產(chǎn)過程的質(zhì)量系統(tǒng)中。

（8）2008年2月，歐盟將質(zhì)量風險管理引入到新修訂的GMP指南中，作為附錄20發(fā)布。

（9）我國2010版的GMP[2]中也引入了質(zhì)量風險管理的概念，2011年 3月1日生效。具體條款如下：

第十三條 質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻式或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。

第十四條 應(yīng)當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

第十五條 質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當與存在風險的級別相適應(yīng)。

2 質(zhì)量風險管理的模式和流程

2.1 質(zhì)量風險管理的模式（具體見圖1）

△風險評估（Risk Assessment)

△風險控制(Risk Control)

△風險審核，文件和溝通（Risk Review，Documentation and Communication）

通過圖1的模型我們可以很清楚的了解整個質(zhì)量風險管理過程和操作方法。

2.2 質(zhì)量風險管理流程

△風險識別(Risk identification)是用來確定風險?！黠L險分析(Risk analysis)是應(yīng)用工具分析可能性、危害性、嚴重性。

△風險評估(Risk evaluation)是應(yīng)用工具判定風險值。

△風險控制(Risk Control)是讓風險降低和風險接受。

△風險溝通(Risk communication)是交流或分享風險及其管理信息。

△風險回顧(Risk Review)是結(jié)合新的知識與經(jīng)驗定期回顧。

3 質(zhì)量風險管理的工具

質(zhì)量風險管理工具是通過提供文件化、透明的和可重現(xiàn)的方法來完成質(zhì)量風險管理程序的步驟。這些工具在ICH Q9中有比較詳細的說明，在這里不進行詳述，只列一下名稱[3]以供大家參考：

△失敗模式和影響分析（FMEA）；

△失敗模式，影響和關(guān)鍵性分析（FMECA）；

△失敗樹分析（FTA）；

△危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）；

△危害與可操作性分析（HAZOP）；

△初步危害分析（PHA）；

△風險排序和過濾；

△支持性統(tǒng)計工具。

我們在實際操作中用的比較多的是失敗模式和影響分析（FMEA）、危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）、風險排序和過濾與支持性統(tǒng)計工具。

4 質(zhì)量風險管理的原則

質(zhì)量風險管理的兩大主要原則是：質(zhì)量風險的評估最終都需要和保護患者聯(lián)系起來。質(zhì)量風險管理程序的努力，手續(xù)和文件化水平應(yīng)當要和風險的水平相當，并要以科學知識為基礎(chǔ)。

5 質(zhì)量風險管理的具體操作方法

5.1 成立風險管理專家組

在風險管理的識別、分析、評估、回顧的各個階段必須由一個強有力的風險管理專家組進行指導(dǎo)和溝通，這個專家組應(yīng)該由甲乙雙方熟知藥品生產(chǎn)的法律法規(guī)要求、藥品生產(chǎn)工藝、日常運行維護、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等人員組成。典型組織架構(gòu)如圖2。

5.2 風險識別

我們一般以表格的形式來歸納識別風險，具體的操作步驟如下：

△風險編號：風險編號是為每一個需評估的風險準備的唯一編號。

△確定相關(guān)的工藝/設(shè)備/系統(tǒng)：每一工藝步驟中有關(guān)的工藝/設(shè)備/系統(tǒng)在表中列出。相關(guān)對象/設(shè)備的可能故障和造成故障的原因在隨后的表中列出。

△判斷可能的故障：會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響的每個設(shè)備/對象的事故在“可能的故障”一欄下列出。

△可能的故障原因和可能的結(jié)果：在“可能的結(jié)果”一欄列出可能發(fā)生故障的原因，深入解釋故障的風險及分析可能的后果，以便于設(shè)定有效的應(yīng)對措施。

5.3 風險分析和評估

我們需要根據(jù)讓藥品生產(chǎn)和工藝保持一直穩(wěn)定質(zhì)量的相關(guān)問題來進行分析和評估。通常用的有分析評估矩陣圖和分析評估表。

5.3.1 矩陣圖

風險等級矩陣（圖3）：通過矩陣圖可以來判斷風險的等級，級別越小風險程度越高，越需要我們在設(shè)計中加以關(guān)注和解決。

風險過濾矩陣圖（圖4）：通過矩陣圖來判斷風險可偵測性，優(yōu)先級別越高說明風險越大，同樣需要在設(shè)計中加以關(guān)注和解決。

5.3.2 分析評估表

我們對每一個潛在故障都以表1～4中故障發(fā)生的可能性，嚴重性以及可檢測性分級：

■ 嚴重性評級（見表1）

表1 嚴重性評級表

■ 可能性評級（見表2）

表2 可能性評級表

■ 可偵測性評級（見表3）

表3 可偵測性評價表

■ 風險得分

根據(jù)嚴重性、可能性、可偵測性的數(shù)值我們可以得到風險得分，然后我們根據(jù)得分在設(shè)計中采取相應(yīng)的措施。（見表4）

風險得分=嚴重性×可能性×可偵測性

表4 風險得分表

5.4 風險響應(yīng)措施

根據(jù)矩陣圖和風險評估表我們采取的主要措施包括但不僅限于：

△設(shè)計說明中降低風險(例如：URS或FDS中)。

△在具體的IQ,OQ和PQ測試中控制風險。

△具體的標準操作規(guī)程(SOPs)需要采取措施應(yīng)對矩陣圖和風險評估表中的高風險。

△增加監(jiān)控及自動化裝置來監(jiān)控工藝參數(shù)和使生產(chǎn)操作穩(wěn)定的進行。

△做好質(zhì)量相關(guān)或關(guān)鍵傳感器的校驗工作。

△在設(shè)計中充分考慮安全措施，不僅是生產(chǎn)的安全，包括人員的安全及對環(huán)境的保護。

5.5 確認風險已被正確管理

我們?nèi)绾蝸砼袛噘|(zhì)量風險已經(jīng)被得到了正確的管理，需要根據(jù)以下幾點：

△風險得到了正確描述；

△識別了風險的根本原因；

△風險得到正確的評估；

△已有消減風險的解決方案；

△確認補救、糾正和預(yù)防的行動計劃；

△確定解決方案和行動計劃是有效的；

△行動有負責人和目標完成日期；

△行動的進展隨時得到監(jiān)控；

△已按計劃進行并完成預(yù)定的行動。

6 質(zhì)量風險管理在醫(yī)藥工程設(shè)計中的應(yīng)用

在進行工程設(shè)計前我們需要根據(jù)URS對擬設(shè)計的工程進行風險管理：找到潛在的風險，利用工具對風險進行分析和評估，在設(shè)計中采取措施降低和消減風險。

6.1 針對工藝工程的質(zhì)量風險管理

△對于一個工藝設(shè)施我們可以列表進行識別、分析和評估，見表5。

△通過風險識別、風險分析和風險評估我們找到合理的方案在設(shè)計中予以采用，表6為根據(jù)對前述工藝的風險識別、風險分析和風險評估我們在設(shè)計中可以采取的控制措施。

表5 針對工藝的風險識別、分析、評估

6.2 質(zhì)量風險管理在工程設(shè)計上的具體應(yīng)用——舉例無菌制劑的設(shè)計

6.2.1 針對無菌制劑我們經(jīng)過風險分析確定了對無菌保證的影響因素：

△微生物污染水平的風險及控制；

△細菌內(nèi)毒素的風險及控制；

△微粒污染風險及控制；

△滅菌工藝的可靠性；

△容器密封的完整性；

△完善的無菌保證管理體系。

6.2.2 根據(jù)無菌制劑生產(chǎn)的工藝我們可以列一個風險評估表，得出每個有編號風險的風險值，根據(jù)風險值對照前述的風險得分表采取必要的措施。表7是針對無菌制劑的危害分析和關(guān)鍵控制點的部分內(nèi)容舉例說明。

表6 風險控制措施表

6.2.3 上述的分析評估表只是針對無菌制劑的部分風險所做的分析和評估，并沒有列舉所有的內(nèi)容，一般我們在做工程設(shè)計中需要對整個工藝過程、工藝設(shè)備、廠房布置、人流物流、公用工程設(shè)施等做一個全面的分析和評估，并針對分析和評估的內(nèi)容在設(shè)計中采用相應(yīng)的措施。

6.2.4 無菌制劑的生產(chǎn)中對污染物的控制很重要，對生產(chǎn)有影響的主要污染物有非活性微粒、活性微粒和內(nèi)毒素。這些污染物可能來源于設(shè)備、操作人員的服裝、外界空氣、供水等，一般根據(jù)風險分析、風險評估我們在廠房設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計中主要需要充分考慮以下幾點：

△確定合適的分區(qū)；

△當設(shè)計建筑物和設(shè)施時考慮合理的人物流；

△考慮最小化的污染；

△考慮蟲害控制措施；

△防止交叉污染；

△選擇合適的開放和密閉的設(shè)備；

△設(shè)計合理的潔凈室和采用有效的隔離技術(shù)；

△對于特殊產(chǎn)品采用專用或隔離廠房設(shè)施、設(shè)備；

△根據(jù)產(chǎn)品分析是否考慮獨立的建筑（比如：頭孢類或抗腫瘤類）；

△設(shè)置緩沖間和更衣間使物流和人流合理進入潔凈區(qū)；

△針對每個不同的潔凈區(qū)域需要有獨立的空調(diào)系統(tǒng)。

表7 針對無菌制劑工藝的危害分析和關(guān)鍵控制點表（部分）

7 結(jié)論

在醫(yī)藥工程設(shè)計中要充分應(yīng)用質(zhì)量風險管理，它是整個質(zhì)量管理體系的一部分，是對可能的質(zhì)量問題進行標識和控制，從而進一步確?；颊咚盟幤返母哔|(zhì)量。我們可以用一套有效的管理方法和工具通過風險識別、風險分析、風險評估，并采取風險控制的措施，使我們設(shè)計建造的工程符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。具體我們需要做的是：

△充分了解產(chǎn)品的特性及劑型

△了解所需符合的法規(guī)

△對風險進行正確描述及分析

△正確的評估風險

△根據(jù)風險評估在工藝設(shè)計中充分考慮其消減風險及糾正和預(yù)防的方案

△確定工藝設(shè)計方案是有效的，合理的

△隨時溝通及監(jiān)督

通過正確的質(zhì)量風險管理可以使我們的工程設(shè)計在開始時就能防范于未然，為業(yè)主提供合理的方案。

[1] 藥品GMP指南—質(zhì)量管理體系[S].國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.

[2] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].北京：中華人民共和國衛(wèi)生部，2011．

[3] 質(zhì)量風險管理-Q9[S]. ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）指導(dǎo)委員會.