王運(yùn)良，曾志磊，張曉席，尹紅蕾，李金鳳，耿 爽

血尿酸(uric acid，UA)主要經(jīng)反應(yīng)性氧元素(ROS)氧化為尿囊素。研究證實(shí)，UA具有雙重作用［1］。急性缺血性卒中產(chǎn)生大量的ROS為我們研究腦組織氧化應(yīng)激提供便利條件，腦缺血時(shí)產(chǎn)生的過(guò)氧化氫、羥自由基及過(guò)氧化物等自由基瀑布式增多主要見(jiàn)于再灌注期間而不是發(fā)生于缺血期。因此，筆者選擇UA作為缺血性卒中的研究靶點(diǎn)，動(dòng)態(tài)觀察UA和尿囊素濃度的變化對(duì)血管再通和梗死體積的影響，旨在為缺血性卒中的臨床預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 病例收集 2006年01月—2010年12月筆者所在醫(yī)院及鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為急性缺血性卒中的住院患者176例，均經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科體檢和放射學(xué)檢查，ECG及常規(guī)血液學(xué)檢查。入選標(biāo)準(zhǔn):①發(fā)病24 h以?xún)?nèi);②非腔隙性卒中，改良的NIHSS評(píng)分5分或以上;③彌散加權(quán)成像(DWI)證實(shí)前腦循環(huán)缺血。排除標(biāo)準(zhǔn):①后循環(huán)卒中;②靜脈梗塞;③急慢性腎功能不全;④DWI無(wú)缺血性損害;⑤沒(méi)有完成超聲心動(dòng)和血管檢查(CT或MR血管成像)患者。本研究得到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者或家屬的知情同意。176例根據(jù)TOAST分類(lèi)將卒中分為5個(gè)亞型。

1．2 研究方法

1．2．1 影像學(xué)檢查 所有患者完成核磁共振(MRI，1．5T，Siemens Germany)，包括 DWI和血管成像(CT 或MRA)檢查，發(fā)病后72～96 h進(jìn)行血管成像隨訪(fǎng)檢查，包括38例DSA，18例MR，120例CTA檢查。根據(jù)DWI缺血性損害對(duì)卒中亞型進(jìn)行分類(lèi)，其中血管再通組66例，非再通組110例。再通血管定義為:①早期血管造影無(wú)狹窄或DWI有急性栓塞表現(xiàn)但相關(guān)血管未閉塞;②早期血管閉塞，但以后血管造影發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈部分或全部再通。非再通血管定義為:與早期血管造影相比，相關(guān)閉塞血管無(wú)改變。用SCION成像軟件，半自動(dòng)圖像分割法計(jì)算軸性DWI損傷體積=每層層厚乘以栓塞面積(層厚+層間距)。

1．2．2 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者入院后抽取血液標(biāo)本，于入院24 h內(nèi)，2 d，7 d，14 d 進(jìn)行 mNIHSS評(píng)估和 UA、尿囊素檢查。各抽取肘靜脈血1次，應(yīng)用尿酸酶—過(guò)氧化物酶偶聯(lián)法測(cè)定UA含量，外部質(zhì)量控制顯示批內(nèi)系數(shù)小于3．5%。采用高效液相色譜法測(cè)定尿囊素的濃度。

1．2．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用WSPSS11．0統(tǒng)計(jì)程序軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分類(lèi)變量如性別、危險(xiǎn)因素、卒中亞型采用 χ2檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查和 mNIHSS評(píng)分采用Student’s t檢驗(yàn)。DWI損傷體積和實(shí)驗(yàn)室變量之間的關(guān)系采用皮爾遜相關(guān)檢驗(yàn)。以P＜0．05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。

2 結(jié)果

在入選的176例，根據(jù)血管檢查評(píng)估分為血管再通組66例及非再通組110例。除溶栓治療多見(jiàn)于血管再通組外，兩組間發(fā)病年齡、危險(xiǎn)因素、早期實(shí)驗(yàn)室檢查、mNIHSS評(píng)分、梗死體積、梗死部位無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)，見(jiàn)表1。入院時(shí)兩組患者mNIHSS評(píng)分無(wú)明顯變化，隨時(shí)間延長(zhǎng)評(píng)分逐漸降低，但血管再通組mNIHSS評(píng)分較非再通組降低更明顯(P＜0．01)，血UA水平按時(shí)間順序改變呈U型曲線(xiàn)，癥狀發(fā)作48 h時(shí)降至最低，然后逐漸上升。雖然兩組之間發(fā)病時(shí)血UA水平無(wú)明顯不同，但48 h血管再通組UA水平下降更明顯，14 d時(shí)高于非再通組平均值。與UA水平變化相似，血管再通組尿囊素濃度高于非再通組，尿囊素濃度增高的患者神經(jīng)功能改善明顯，mNIHSS評(píng)分降低(表2)。且在血管再通組，血UA水平增高，DWI梗死體積增大。其血 UA在 ＜250、250～300及≥300 μmol/L時(shí)梗死體積(46．9 ±25．2)、(48．2 ±37．6)及(53．8 ±43．2)cm3(P ＜0．05)。

表1 兩組患者臨床一般資料

3 討論

有關(guān)尿酸與腦梗死關(guān)系的研究國(guó)內(nèi)外已有不少報(bào)道，但對(duì)急性期血UA水平變化與血管再通關(guān)系的研究較少。筆者發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中血UA水平呈波動(dòng)趨勢(shì)，早期期增高，48 h開(kāi)始下降，以后逐漸恢復(fù)到基線(xiàn)狀態(tài)。與非再通組相比，血管再通組血UA水平和尿囊素水平明顯增高，與14 d臨床mNIHSS下降相一致。早期UA濃度變化與梗死體積相關(guān)，這種關(guān)系在血管再通組較非再通組更明顯。一般說(shuō)來(lái)，腦組織缺血促使黃嘌呤脫氫酶到黃嘌呤氧化酶 (XO)的不可逆轉(zhuǎn)變，后者是缺血再灌注損傷期間UA產(chǎn)生的主要來(lái)源。UA在捕獲活性氧 (ROS)自由基擔(dān)當(dāng)清道夫作用，成比例的復(fù)制抗氧化劑，促進(jìn)黃嘌呤脫氫酶到OX的轉(zhuǎn)變［2］。但對(duì)急性卒中患者血UA改變的意義還不完全清楚，因此有關(guān)UA作用的臨床研究報(bào)道不一。筆者認(rèn)為UA是一柄雙刃劍，盡管疾病過(guò)程導(dǎo)致UA產(chǎn)物增多可能有害，但提示UA對(duì)缺血性損傷的抗氧化有一定益處。

表2 兩組患者各時(shí)點(diǎn)mNIHSS評(píng)分和UA水平±s)

表2 兩組患者各時(shí)點(diǎn)mNIHSS評(píng)分和UA水平±s)

入院時(shí) 2 d 3 d 7 d 14 d P mNIHSS(分)再通組 10 ±2．3 7．2 ±2．7 6．3 ±1．9 5．5 ±2．1 3．8 ±1．8 0．008非再通組 9．4 ±4．8 8．9 ±3．6 7．6 ±3．4 6．7 ±2．9 6．6 ±2．2 0．064 UA(μmmol/L)再通組 318 ±57．3 292 ±21．8 287 ±42．6 305 ±38．4 316 ±44．6 0．665非再通組 306 ±69．4 310 ±52．3 317 ±29．7 311 ±52．5 308 ±47．9 0．513尿囊素(mg/L)再通組 15．0 ±11．0 20．0 ±8．0 18．8 ±14．0 16．9 ±7．0 15．6 ±9．0 0．782非再通組 4．2 ±3．1 4．6 ±2．9 4．4 ±0．8 5．1 ±1．6 4．5 ±1．4 0．864

筆者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，梗死體積與早期血UA水平變化有關(guān)，48 h下降，以后逐漸升高，與國(guó)外研究結(jié)果有某些差異。Cherubini報(bào)道卒中患者平均UA水平低于基線(xiàn)，癥狀發(fā)作24 h內(nèi)(3．26 mg/dl)低于對(duì)照組(4．61 mg/dl)，7 d 后濃度升高達(dá) 4．07mg/dl［3］。Leinonen等也報(bào)道缺血性卒中患者癥狀發(fā)作2．2 d平均基線(xiàn) UA水平3．66 mg/dl，7 d左右逐漸上升到3．8 mg/dl。對(duì)出血性腦損傷的研究發(fā)現(xiàn)，出血患者UA水平低于照組，此外，在出血體積、血UA和抗氧化劑濃度之間有自相矛盾的關(guān)系［4］。但在筆者的研究中，UA的順時(shí)性變化與以前急性卒中研究的UA波動(dòng)類(lèi)型相一致。而且，還發(fā)現(xiàn)血管再通或梗死體積相對(duì)較大的卒中患者UA和尿囊素水平明顯高，梗死體積與UA或尿囊素水平明顯相關(guān)，隨訪(fǎng)研究證實(shí)血管再通患者的這種關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)，提示UA對(duì)大面積腦梗死、組織再灌注及代謝為尿囊素過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)量自由基的清除中起一定作用，對(duì)再灌注損傷中具有明顯的抗氧化作用。

急性缺血性卒中有害的ROS主要被UA清除，UA是人體含量最豐富的天然抗氧化劑。最近報(bào)道，大劑量外源性白蛋白能消耗血漿ROS，通過(guò)減少ROS來(lái)預(yù)防急性缺血性卒中的氧化性損害，在血管再通患者引起明顯改善，尤其是在再灌注組織ROS增高狀態(tài)下，代替天然抗氧化劑UA發(fā)揮明顯的抗氧化作用［5］。最近對(duì)24例腦卒中患者的研究證實(shí)，接受重組纖溶酶原激活物(rTPA)和UA雙重治療的患者脂質(zhì)過(guò)氧化作用的濃度降低，而且給予外源性UA通過(guò)減少毒性自由基活性或缺血/再灌期間激活XO的負(fù)性反饋機(jī)制有助于患者的恢復(fù)［6］。國(guó)外研究證實(shí)，氧化應(yīng)激的總體數(shù)量與卒中體積或組織再灌注狀況有關(guān)，早期組織再灌注對(duì)挽救急性缺血性卒中半暗帶，幫助組織存活有益，但也可引起氧化應(yīng)激成產(chǎn)生過(guò)量有害的自由基，過(guò)量的自由基產(chǎn)物引起腦水腫或由于BBB破壞加重腦出血。在急性缺血性卒中再灌注期間，給予有效的吞噬自由基或ROS的藥物能明顯減少卒中并發(fā)癥并延長(zhǎng)卒中治療時(shí)間窗。因此，對(duì)急性缺血性卒中患者應(yīng)用尿酸是一種潛在的有益治療。

總之，UA是急性缺血性卒中的一種消耗和再生性抗氧化劑，血UA水平的變化與梗死體積和血管再通狀況密切相關(guān)。血UA和尿囊素是急性卒中早期氧化應(yīng)激能被檢測(cè)的指標(biāo)，可能代表早期過(guò)量自由基的捕獲和缺血性卒中急性、亞急性期XO系統(tǒng)逐漸活化。

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