何吉洪　龍江

【摘要】 目的：研究貝伐單抗治療腦轉(zhuǎn)移放療后壞死（RN）的效果。方法：回顧性分析腦轉(zhuǎn)移放療后壞死患者14例的臨床資料，所有患者均接受貝伐單抗治療10～15 mg/（kg·2周）。比較治療前后RN的MRI圖像改變情況和臨床癥狀的觀察。結(jié)果：貝伐單抗治療后第1次隨訪相對于治療前的RN平均體積在MRI釓增強(qiáng)T1加權(quán)圖像和磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）圖像中縮小分別為67.8%和63.3%；第2次隨訪為66.8%和67.3%；遠(yuǎn)期隨訪縮小52.2%和增加56.7%。第1次隨訪和第2次隨訪與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。所有患者在接受貝伐單抗治療后均開始皮質(zhì)醇減量治療，其中13例患者RN相關(guān)癥狀均有改善并較為穩(wěn)定，均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血或其他副作用。結(jié)論：貝伐單抗用于治療腦轉(zhuǎn)移RN臨床效果明顯，并能減少皮質(zhì)醇用量。

【關(guān)鍵詞】 貝伐單抗； 腦轉(zhuǎn)移； 放射性壞死

腦轉(zhuǎn)移是最常見的腦腫瘤，放射性治療為其提供了一種非侵襲治療方式以改善癥狀和延長生命，但是放射性治療后出現(xiàn)的壞死成為目前治療的難題[1-2]。RN（放射性壞死）的治療包括皮質(zhì)醇、抗血小板、抗凝、高壓氧、手術(shù)切除治療和激光填隙熱療；其中以皮質(zhì)醇治療為標(biāo)準(zhǔn)治療，激光填隙治療能對皮質(zhì)醇難治的深部的RN有較好的效果，但屬于有創(chuàng)治療[1-4]。由于皮質(zhì)醇的長期治療會帶來各種副作用，急需一種新的藥物來代替或減少皮質(zhì)醇的用量。最近發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子的作用在RN病理形成中有重要的作用。有研究表明，在RN病灶中有VEGF的過表達(dá)，放射性損傷的程度也與VEGF的表達(dá)有關(guān)[5-6]。這些研究都為VEGF阻斷劑貝伐單抗治療RN提供了理論的可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院近年來符合要求的患者14例，8例為非小細(xì)胞肺癌，6例為乳腺癌。同時收集患者的臨床和病理學(xué)資料，入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷為腦轉(zhuǎn)移放射治療后并發(fā)放射性壞死，且用貝伐單抗治療時間超過2年。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者必須接受高劑量的單個或多個病灶的放射性治療。（2）接受放射性治療后，患者的MRI增強(qiáng)對比顯示有病灶擴(kuò)大的表現(xiàn)。（3）影像學(xué)表現(xiàn)為蜂窩狀，肥皂泡樣的壞死性特征而不是腫瘤復(fù)發(fā)，晚期病灶在動態(tài)增強(qiáng)MRI表現(xiàn)為低灌注，PET/CT表現(xiàn)為18-FDG低攝取。所有患者從診斷為RN到接受貝伐單抗治療平均時間為59.4 d。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 14例患者分別先后接受了全腦放療或/和立體定向放射治療（SRS）。診斷為RN后，所有患者接受劑量為10～15 mg/（kg·2周）的貝伐單抗治療，同時接受皮質(zhì)醇0.2～24 mg/d的減量治療。在接受貝伐單抗治療前，由于需控制癥狀有10例患者應(yīng)用了皮質(zhì)醇0.5 ～30 mg/d的治療，有3例由于腫瘤的廣泛轉(zhuǎn)移未使用皮質(zhì)醇。

1.2.2 研究方法 應(yīng)用FLAIR和釓增強(qiáng)后T1加權(quán)圖像分析和評價RN的體積變化情況，層厚為5 mm，無間隔。其中，增強(qiáng)后T1加權(quán)圖像用來測量病灶的擴(kuò)大，F(xiàn)LAIR用來測量病灶周圍水腫情況。將收集的影像學(xué)資料分為貝伐單抗治療前、第1次隨訪、第2次隨訪、遠(yuǎn)期隨訪四組。治療前為診斷為RN的21 d內(nèi)的影像學(xué)資料，第1次隨訪為治療后45 d內(nèi)的影像學(xué)資料，第2次隨訪為第1次隨訪后的第90天內(nèi)，遠(yuǎn)期隨訪為第2次隨訪后的30 d后。病灶體積變化由1位高年資副主任影像醫(yī)師通過Volume Viewer 11.3和 in-house contouring software 測量增強(qiáng)和非增強(qiáng)的MRI圖像體積。皮質(zhì)醇的用量從治療前的0.5～30 mg/d根據(jù)具體情況減少0.2～24 mg/d。由于臨床癥狀的復(fù)雜性和個體特異性，故不作客觀評價，只作主觀上的參考。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計數(shù)資料以率表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

貝伐單抗治療后，均有皮質(zhì)醇用量的減少，其中13例患者RN相關(guān)癥狀均有改善并較為穩(wěn)定，均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血或其他副作用。貝伐單抗治療前組為接受治療前平均10 d（4～21 d）接受MRI檢查，增強(qiáng)和非增強(qiáng)MRI圖像體積分別為68.9 cm3（20.3～158.9 cm3）和8.9 cm3（2.6～15.9 cm3）。第1次隨訪RN在MRI增強(qiáng)和非增強(qiáng)體積分別減小平均為67.8%（23.2%～98.6%）和63.3%（46.9%～88.3%）。第2次隨訪的體積減小變化分別為治療前的66.8%（14.4%～99.4%）和67.3%（2.3%～76.5%）。遠(yuǎn)期隨訪（n=9）平均時間為110 d（80～135 d），RN的MRI增強(qiáng)與非增強(qiáng)體積變化相對于治療前為減小52.2%（-98.3%～42.2%）和增加56.7%（76.2%～316.1%）。體積減小最大為第1次隨訪，第1次隨訪和第2次隨訪與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

放射治療是治療腦轉(zhuǎn)移最主要的方式，其1年局部控制率和1年生存率都有明顯的提高[7]。放射治療又包括全腦放療、立體定向放射治療和調(diào)強(qiáng)適應(yīng)形放射治療。全腦放療聯(lián)合立體定向治療較聯(lián)合調(diào)強(qiáng)適應(yīng)形放射治療有更高的控制率和減少對周圍組織的損傷[8]。李明等[9]對42例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用全腦放療聯(lián)合立體定向治療的分析中發(fā)現(xiàn)能明顯抑制腦轉(zhuǎn)移瘤的生長和提高患者的生活質(zhì)量。但是，接受放射治療患者中有一小部分人會發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥如：放射性壞死[10]。腦轉(zhuǎn)移放療后壞死是一種能引起急劇的影像學(xué)和臨床癥狀改變的放射性損傷，若不及時治療，會引起神經(jīng)功能進(jìn)行性減退。RN的診斷目前也存在爭議，認(rèn)為應(yīng)加強(qiáng)與腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別，Raimbault等[11]認(rèn)為MRI的形態(tài)學(xué)和再灌注分析有利于對放射性壞死的診斷。Leeman等[12]分析MRI圖像的水腫體積與損傷體積之比能鑒別RN和腫瘤復(fù)發(fā)，并認(rèn)為該比值大，損傷體積進(jìn)展慢的MRI圖像結(jié)果為RN的可能性很大。在此，該研究應(yīng)用MRI增強(qiáng)和FLAIR成像分別從灌注和水腫范圍上對RN的分析，基本符合對RN的診斷，若要確診，病理組織檢查仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。目前，對RN的治療仍然是個難題，雖然皮質(zhì)醇能有效地控制進(jìn)一步的惡化，但是長期的副作用或其他相關(guān)禁忌證又限制了其應(yīng)用。以RN的發(fā)病機(jī)制為基礎(chǔ)，探討VEGF抑制劑貝伐單抗的效果，為RN的治療開辟新的途徑。在國內(nèi)外，貝伐單抗用于治療RN的研究多數(shù)來自于原發(fā)性腦腫瘤治療中引起的RN。Gonzalez等[1]回顧性分析了8例用貝伐單抗治療的原發(fā)性腦腫瘤放療后RN，發(fā)現(xiàn)治療后對比于治療前T1和FLAIR圖像病灶體積分別平均減小48%和60%。本研究應(yīng)用貝伐單抗治療腦轉(zhuǎn)移RN中發(fā)現(xiàn)效果同樣明顯。治療后第1次隨訪為RN體積縮小最明顯，MRI增強(qiáng)和非增強(qiáng)分別為52.2%和56.7%，第2次隨訪基本上維持在第1次隨訪的水平上。遠(yuǎn)期隨訪可以看出MRI增強(qiáng)的RN體積繼續(xù)縮小，而FLAIR反映水腫或RN周邊的區(qū)域有所增加，可能與腫瘤復(fù)發(fā)引起的水腫有關(guān)。貝伐單抗是一種抗VEGF的單克隆抗體，具有抑制血管形成，降低血管通透性減輕水腫的作用。由于貝伐單抗對血管有抑制作用，若廣泛使用有導(dǎo)致腦出血的風(fēng)險。Letarte等[13]報道1195例使用貝伐單抗治療中154例中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血與其有關(guān)。本研究中貝伐單抗的使用劑量和次數(shù)均不大，均為發(fā)現(xiàn)有出血的副作用，由于研究樣本有限，需要作更大的樣本數(shù)量統(tǒng)計。非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌是兩種最常見引起腦轉(zhuǎn)移的腫瘤，這兩種最常見的腦轉(zhuǎn)移的藥物治療中，貝伐單抗也發(fā)揮這重要的作用，Yamamoto等[14]對乳腺癌及其腦轉(zhuǎn)移聯(lián)合貝伐單抗的化療中收到很好的反應(yīng)率。Schettino等[15]總結(jié)了貝伐單抗和其他抗血管制劑對非小細(xì)胞肺癌的治療的重要作用并有較好的反應(yīng)率。因此，用貝伐單抗治療腦轉(zhuǎn)移RN具有重要的意義。該研究也存在一些不足，研究樣本數(shù)量過少，RN的診斷由于病理活組織檢查困難有待進(jìn)一步提高確診率。endprint

參考文獻(xiàn)

[1] Gonzalez J，Kumar A J，Conrad C A，et al.Effect of bevacizumab on radiation necrosis of the brain[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2007，67（2）：323-326.

[2] Rahmathulla G，Recinos P F，Valerio J E，et al.Laser interstitial thermal therapy for focal cerebral radiation necrosis： a case report and literature review[J].Stereotact Funct Neurosurg，2012，90（3）：192-200.

[3] Mcpherson C M，Warnick R E.Results of contemporary surgical management of radiation necrosis using frameless stereotaxis and intraoperative magnetic resonance imaging[J].J Neurooncol，2004，68（1）：41-47.

[4] Fabiano A J，Alberico R A.Laser-interstitial thermal therapy for refractory cerebral edema from post-radiosurgery metastasis[J].World Neurosurg，2014，81（3-4）：651-654.

[5] Nonoguchi N，Miyatake S，F(xiàn)ukumoto M，et al.The distribution of vascular endothelial growth factor-producing cells in clinical radiation necrosis of the brain： pathological consideration of their potential roles[J].J Neurooncol，2011，105（2）：423-431.

[6] Kim J H，Chung Y G，Kim C Y，et al.Upregulation of VEGF and FGF2 in normal rat brain after experimental intraoperative radiation therapy[J].J Korean Med Sci，2004，19（6）：879-886.

[7]武智剛，王千.旋轉(zhuǎn)式伽瑪?shù)堵?lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（10）：111-112.

[8]孫文菊，姚遠(yuǎn)，馬學(xué)真.腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療局部推量模式的臨床分析[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2014，21（1）：19-22.

[9]李明，徐洪燕.42例肺癌腦轉(zhuǎn)移的放射治療療效分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（3）：11-12.

[10] Schuttrumpf L H，Niyazi M，Nachbichler S B，et al.Prognostic factors for survival and radiation necrosis after stereotactic radiosurgery alone or in combination with whole brain radiation therapy for 1-3 cerebral metastases[J].Radiat Oncol，2014，100（9）：105.

[11] Raimbault A，Cazals X，Lauvin M A，et al.Radionecrosis of malignant glioma and cerebral metastasis： a diagnostic challenge in MRI[J].Diagn Interv Imaging，2014，95（6）：13.

[12] Leeman J E，Clump D A，F(xiàn)lickinger J C，et al.Extent of perilesional edema differentiates radionecrosis from tumor recurrence following stereotactic radiosurgery for brain metastases[J].Neuro Oncol，2013，15（12）：1732-1738.

[13] Letarte N， Bressler L R，Villano J L.Bevacizumab and central nervous system （CNS） hemorrhage[J].Cancer Chemother Pharmacol，2013，71（6）：1561-1565.

[14] Yamamoto D，Iwase S，Tsubota Y，et al.Bevacizumab in the treatment of five patients with breast cancer and brain metastases： Japan breast cancer research network-07 trial[J].Onco Targets Ther，2012，12（5）：185-189.

[15] Schettino C，Bareschino M A，RossI A，et al.Targeting angiogenesis for treatment of NSCLC brain metastases[J].Curr Cancer Drug Targets，2012，12（3）：289-299.

（收稿日期：2014-04-15） （本文編輯：蔡元元）endprint