羅耀欽，曾志磊，張玉鎮(zhèn)，李金鳳，尹紅蕾，王運(yùn)良

對(duì)大部分缺血性卒中或短暫性腦缺血（TIA）患者來(lái)說(shuō)，其卒中的病因?qū)W仍然未明。遺傳性或獲得性高凝狀態(tài)的凝血障礙患者僅占腦缺血患者的很小一部分，雖然研究發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)多態(tài)性如凝血因子Ⅴ（FVL）和凝血酶原G20210A基因突變與腦缺血有關(guān)［1］，但對(duì)凝血障礙患者動(dòng)脈缺血后的最佳二級(jí)預(yù)防措施仍缺乏必要的了解。與靜脈血栓栓塞相比，動(dòng)脈血栓復(fù)發(fā)的比例較高。有研究證實(shí)，具有血栓形成傾向的患者，在急性靜脈血栓栓塞后6～12個(gè)月內(nèi)口服抗凝藥物是治療的選擇，對(duì)復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞或具有兩種或兩種以上血栓形成傾向，以及伴有抗磷脂抗體的患者推薦長(zhǎng)期抗凝治療，但對(duì)伴有凝血障礙的卒中患者不推薦抗血小板和抗凝治療［2］，也沒(méi)有將凝血障礙的篩查作為卒中的常規(guī)檢查項(xiàng)目，因此對(duì)成年缺血性卒中患者凝血障礙的發(fā)病率和預(yù)后結(jié)果存在較大爭(zhēng)議。筆者的研究目的是以無(wú)明顯原因的缺血性卒中或TIA患者為研究樣本，篩查有無(wú)凝血障礙或其他特定的發(fā)病原因，探討二級(jí)預(yù)防方案的選擇，并對(duì)腦缺血事件進(jìn)行前瞻性評(píng)估。

1 資料和方法

1．1 一般資料 2006年01月—2010年12月，選擇入住解放軍148醫(yī)院、鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷為急性缺血性卒中或TIA，年齡＞18歲的成年患者。入院時(shí)經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、血液分析、常規(guī)血生化檢查及凝血檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯卒中病因?qū)W的隱源性腦缺血患者，排除出血性腦梗死、急性感染及入院后迅速惡化病死患者。入選306例患者，詳細(xì)記錄患者的人口學(xué)資料，心血管危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史，存在的共病如TIA或卒中病史、房顫，口服抗凝藥物或激素替代治療等。入院時(shí)對(duì)每一患者應(yīng)用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估卒中嚴(yán)重性，收集出院時(shí)二級(jí)預(yù)防治療的臨床資料。缺血性卒中定義是動(dòng)脈供血區(qū)突發(fā)局部神經(jīng)功能缺失≥24 h，TIA定義是動(dòng)脈供血區(qū)突發(fā)局部神經(jīng)功能缺失＜24 h，CT或MRI排除顱內(nèi)出血。神經(jīng)血管成像包括顱內(nèi)外動(dòng)脈TCD檢查、彩色超聲多普勒、CT血管成像或血管造影檢查。所有患者完成心電圖、超聲心動(dòng)、經(jīng)食管超聲心動(dòng)注射激活生理鹽水評(píng)估心臟右向左分流。

1．2 方法 清晨抽取患者的肘靜脈血檢查患者的凝血功能，基因突變檢查包括血漿凝血因子如G1691AFVL、抗活化蛋白C、G20210A凝血酶原突變，抗栓性血漿蛋白如蛋白S（PS）、抗凝血酶Ⅲ突變（ATⅢ），自身抗體誘導(dǎo)的凝血障礙如抗心磷脂IgG抗體和狼瘡性抗凝物。隱源性卒中患者如上述檢查一項(xiàng)或以上結(jié)果異常者歸為凝血障礙組，檢查完全正常者歸為對(duì)照組。其中12例患者發(fā)現(xiàn)伴有左心房或左心室血栓形成，屬于心源性卒中而排除在外，8例患者腦成像有血管炎表現(xiàn)也排除在外，共286例患者入組，所有患者或家屬簽署知情同意參與隨訪。該研究得到當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS12．0統(tǒng)計(jì)程序軟件包完成數(shù)據(jù)分析?；颊叩幕咎卣饕园俜直葹榉诸愖兞浚瑢?duì)連續(xù)變量以標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示。分類變量應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，對(duì)NIHSS和Rankin分級(jí)應(yīng)用Kruskal－Wallis檢驗(yàn)。單變量分析用于復(fù)發(fā)性腦缺血事件的預(yù)測(cè)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

286例診斷為隱源性缺血性卒中或TIA患者進(jìn)行特殊的凝血功能檢查，其中225例（78．7%）患者無(wú)凝血功能異常，獲得知情同意后作為對(duì)照組。61例（21．3%）患者至少1項(xiàng)凝血功能檢查異常作為凝血障礙組，其中基因突變27例（44．3%），凝血蛋白缺乏 17 例（27．9%），自身抗體陽(yáng)性 11 例（18%），基因突變伴凝血蛋白缺乏4例（6．5%），凝血蛋白缺乏伴自身抗體陽(yáng)性2例（3．3%）。在27例基因突變患者中，F(xiàn)VL突變15例，抗活化蛋白C現(xiàn)象7例，凝血酶原G20210A基因突變3例，1例患者同時(shí)有FVL突變和抗活化蛋白C現(xiàn)象。17例凝血蛋白缺乏患者中蛋白C缺乏6例，蛋白S缺乏4例，7例為ATⅢ缺乏。11例自身抗體陽(yáng)性患者7例存在抗心磷脂IgG抗體和4例有狼瘡抗凝物。

兩組間年齡無(wú)顯著性差異。與對(duì)照組相比，凝血障礙組女性患者所占的比例較高，患有高血壓、糖尿病和高脂血癥比例高，女性口服避孕藥比例也高。從發(fā)病情況看，凝血障礙組有卒中或TIA者高于對(duì)照組。兩組間入院時(shí)Rankin分級(jí)也有明顯不同，出院時(shí)接受抗凝作為二級(jí)預(yù)防的患者與對(duì)照組相比，凝血障礙基因突變的患者明顯增多，伴有凝血蛋白缺乏或存在自身抗體，見(jiàn)表1。兩組患者平均隨訪時(shí)間（3．0±1．2）年，凝血障礙組 11 例（18．0%）發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件，其中3例發(fā)生缺血性卒中，8例發(fā)生TIA，但沒(méi)有發(fā)生出血性卒中。對(duì)照組19例（8．4%）患者發(fā)生復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件，見(jiàn)表2。其中12例缺血性卒中，7例TIA。3例發(fā)生腦出血。對(duì)凝血障礙組與對(duì)照組復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件的比例進(jìn)行Log－rank檢驗(yàn)，沒(méi)有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。對(duì)3年后復(fù)發(fā)性缺血性卒中或TIA進(jìn)行Kaplan－Meier評(píng)估，發(fā)現(xiàn)凝血障礙組為12．5%（95%CI，5．7%～21．1%）， 而對(duì)照組為 8．2%（95%CI，5．2%～12．8%）。兩組間調(diào)整潛在危險(xiǎn)因素后，應(yīng)用Cox回歸分析復(fù)發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯不同，僅提示以前的腦缺血事件為兩組患者復(fù)發(fā)性腦缺血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，凝血障礙亞型與抗栓治療對(duì)復(fù)發(fā)性腦血管缺血事件無(wú)明顯的預(yù)測(cè)作用，見(jiàn)表3。

表1 兩組隱源性缺血性患者的基本臨床資料

表2 兩組隱源性缺血性患者的復(fù)發(fā)性腦缺血事件

表3 Cox回歸分析預(yù)測(cè)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

3 討 論

缺血性卒中是臨床上最常見(jiàn)的卒中類型，有關(guān)其病因、發(fā)病機(jī)制、臨床治療和預(yù)后國(guó)內(nèi)外已進(jìn)行大量研究，但對(duì)伴有凝血障礙的隱源性缺血性卒中患者二級(jí)預(yù)防過(guò)程中卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)研究較少，國(guó)內(nèi)還沒(méi)見(jiàn)有詳細(xì)的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究主要是觀察伴有凝血障礙與無(wú)凝血障礙的缺血性卒中患者之間卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)不明原因的缺血性卒中或TIA患者來(lái)說(shuō)，伴有凝血障礙者沒(méi)有增加復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，患者先前發(fā)生的缺血性卒中或TIA病史為復(fù)發(fā)性缺血性腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

在286例隱源性腦缺血患者中，21．3%的患者表現(xiàn)有遺傳性或獲得性血栓形成傾向的凝血障礙，低于國(guó)外的某些研究報(bào)道［3］。與無(wú)凝血障礙的缺血性卒中患者相比，凝血障礙組發(fā)病年齡相對(duì)較低。在凝血障礙亞型中，以基因突變最常見(jiàn)，其次為凝血蛋白缺乏和自身抗體陽(yáng)性。與國(guó)外最近報(bào)道的55歲以下首次發(fā)生隱源性缺血性卒中以FVL因子或凝血酶原基因突變伴有卵圓孔未閉多見(jiàn)的研究相反［4］，本研究發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉不是腦缺血復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)對(duì)49歲以下首次發(fā)生缺血性卒中的患者對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥增加遺傳多態(tài)性患者卒中的風(fēng)險(xiǎn)［5］，但筆者發(fā)現(xiàn)妊娠、口服避孕藥或絕經(jīng)后激素替代治療僅見(jiàn)于凝血蛋白缺乏患者，但很少見(jiàn)于基因突變患者，也可能是本研究的凝血蛋白缺乏患者受激素改變的影響，沒(méi)能完全排除妊娠、口服避孕藥或激素替代治療女性的假陽(yáng)性結(jié)果的緣故。筆者發(fā)現(xiàn)口服抗凝藥物作為二級(jí)預(yù)防的患者基因突變明顯增多，但抗栓治療類型對(duì)以前的卒中或TIA復(fù)發(fā)無(wú)明顯影響，抗血小板和抗凝治療的缺血性腦血管事件復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)僅見(jiàn)于伴有抗磷脂抗體綜合征的卒中患者。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)比較了華法林和阿司匹林對(duì)卒中的預(yù)防效果，在2年的隨訪期間，除抗磷脂抗體本身外，阿司匹林治療組不增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但華法林治療組也沒(méi)有降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

據(jù)筆者所知，目前還沒(méi)有對(duì)凝血障礙的成人缺血性卒中基因突變或凝血蛋白缺乏的前瞻性研究，以前的研究發(fā)現(xiàn)，伴有雜合性FVL因子陽(yáng)性的缺血性卒中患者，與FVL因子陰性患者相比，5年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)率無(wú)明顯不同［7］。筆者還發(fā)現(xiàn)FVL因子陽(yáng)性的缺血性卒中患者接受華法林治療多于陰性患者，但在阿司匹林或華法林作為二級(jí)預(yù)防期間，無(wú)論FVL因子陽(yáng)性或陰性的缺血性卒中患者之間的卒中復(fù)發(fā)無(wú)明顯不同。一項(xiàng)前瞻性研究觀察324例缺血性卒中兒童，證實(shí)遺傳性凝血障礙，包括FVL因子、凝血酶原、蛋白C、蛋白S和ATⅢ缺乏對(duì)卒中復(fù)發(fā)的影響，認(rèn)為蛋白C缺乏和脂蛋白a升高是兒童缺血性卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。最近開(kāi)始的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)與多態(tài)性研究（POLARIS）對(duì)缺血性卒中或TIA患者的復(fù)發(fā)性血管事件進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括FVL因子、凝血酶原、5，10亞甲基四氫葉酸還原酶突變等，盡管還沒(méi)有結(jié)論性證據(jù)，但建議對(duì)伴有凝血障礙的成年缺血性卒中患者推薦長(zhǎng)期抗凝治療作為卒中的二級(jí)預(yù)防治療。

筆者的研究受到某些限制，一是病例選擇的偏見(jiàn)，沒(méi)能包括所有的隱源性缺血性卒中或TIA患者。二是沒(méi)有在腦缺血發(fā)作后3個(gè)月再次復(fù)查凝血功能，因?yàn)槟X缺血的急性期可能導(dǎo)致凝血障礙的假陽(yáng)性結(jié)果。三是沒(méi)有對(duì)靜脈血栓形成或女性流產(chǎn)的家族史進(jìn)行評(píng)估，因這些因素可能與凝血障礙的發(fā)病率增加有關(guān)。但本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)缺血性卒中與獲得性或遺傳性凝血障礙患者增加腦缺血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，也沒(méi)有證實(shí)口服抗凝或抗血小板治療降低凝血障礙患者缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這或許是由于筆者所觀察的樣本量較小，需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照的大樣本研究，以證實(shí)伴有凝血障礙的缺血性卒中患者能否在長(zhǎng)期抗凝治療中獲得益處。

［1］ Ho WK，Hankey GJ，Quinlan DJ，et al．Risk of recurrent venous thromboembolish in patients with common thrombophilia：a systematic review［J］．Arch Intern Med，2006，166（7）：729-736．

［2］ Lasek BA，Puz P，Kazibutowska Z．Patent foramen ovale and cryptogenic stroke，a statistical or cause－and－effect relationship：A neurological point of view［J］．Postepy Kardiol Interwency J，2013，9（3）：272-274．

［3］ Rojo－Martinez E，Sandín－Fuentes M，Calleja－Sanz AI，et al．High performance of an implantable Holter monitor in the detection of concealed paroxysmal atrial fibrillation in patients with cryptogenic stroke and a suspected embolic mechanism ［J］．Rev Neurol，2013，57（6）：251-257．

［4］ Pristipino C，Anzola GP，Ballerini L，et al．Management of patients with patent foramen ovale and cryptogenic stroke： a collaborative，multidisciplinary，position paper：executive summary［J］．Catheter Cardiovasc Interv，2013，82（1）：122-129．

［5］ Zenone T，Chan V．Young woman with recurrent ischemic strokes diagnosed as Fabry disease：lessons learned from a case report［J］．Clin Neurol Neurosurg，2011，113（7）：586-588．

［6］ Dion F，Saudeau D，Bonnaud I，et al．Unexpected low prevalence of atrial fibrillation in cryptogenic ischemic stroke： a prospective study［J］．J Interv Card Electrophysiol，2010，28（2）：101-107．

［7］ Markaki I，F(xiàn)ranzén I，Talani C，et al．Long－term survival ischemic fcerebro vascular disease in the acute inflammatory stroke study，a hospital－based cohort described by TOAST and ASCO［J］．Cerebrovasc Dis，2013，35（3）：213-219．

［8］ Darteyre S，Chabrier S，Presles E，et al．Lack of progressive arteriopathy and stroke recurrence among children with cryptogenic stroke［J］．Neurology，2012，79（24）：2342-2348．