李 穎 張紓難

(中日友好醫(yī)院中醫(yī)肺病科，北京，100029)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(Pulmonary Nterstitial Fibrosis，IPF)是一種病因不明，發(fā)病機(jī)制不清，缺乏治療手段，以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂為特征，最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的臨床綜合征。IPF患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1]，有研究[2－3]顯示 IPF 患者血清 CEA、CA19－9、CA15－3明顯增高，且認(rèn)為CA19－9升高提示預(yù)后不佳。那么，我們假設(shè)如果治療IPF的藥物能夠降低CA19－9，從而對(duì)患者預(yù)后造成一定影響，提高患者生存率。我們?cè)诜勿魶_劑治療IPF中醫(yī)辨證為氣虛血瘀型患者取得較好療效的基礎(chǔ)上，觀察了這些患者治療前后腫瘤標(biāo)記物CA19－9的變化，以討論肺痿沖劑治療IPF的機(jī)制是否和腫瘤標(biāo)記物CA19－9有關(guān)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》[4]擬定:1)除外已知原因的間質(zhì)性肺病，如某些藥物的毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和風(fēng)濕性疾病等。2)隱匿起病或無(wú)明顯原因的進(jìn)行性呼吸困難，雙肺聽(tīng)診可聞及吸氣性Velcro啰音。3)肺功能表現(xiàn)異常，包括限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙。4)肺部高分辨CT(HRCT)表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)格狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有少量毛玻璃影。

中醫(yī)氣虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《今日中醫(yī)內(nèi)科》[5]制定，主癥:氣短促、動(dòng)喘、咳嗽、咳唾涎沫;次癥:平素易感、畏寒、腰膝酸軟、動(dòng)則汗出、唇甲發(fā)紺;舌脈:舌質(zhì)暗紅或淡暗，或有瘀斑瘀點(diǎn)，苔少或花剝;脈弱或沉細(xì)澀。主癥必備兼次癥2項(xiàng)以上，結(jié)合舌脈可診斷。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合以上西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);年齡18～70歲;受試者知情并簽署知情同意書;對(duì)藥物研究意義有正確認(rèn)識(shí)，對(duì)研究人員的觀察和評(píng)價(jià)有良好的依從性。

排除標(biāo)準(zhǔn):其他器質(zhì)性肺系疾病患者如呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等;妊娠或準(zhǔn)備妊娠或哺乳期婦女;對(duì)本藥處方中藥物組成有過(guò)敏史者;合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾;精神病患者;正在參加其他新藥臨床試驗(yàn)者。

1.3 一般資料 120例研究病例來(lái)源于2008年6月至2012年10月衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院門診及病房患者。采用SAS6.12統(tǒng)計(jì)軟件包的PROC PLAN過(guò)程語(yǔ)句，給定種子數(shù)，產(chǎn)生120例受試者所接受處理的隨機(jī)分配表，按隨機(jī)分配表將患者分為治療組61例和對(duì)照組59例。治療組男40例，女21例;平均年齡(61.9±11.2)歲;平均病程(3.1±1.2)年;體重指數(shù)(BMI)(21.7±3.3)kg/m2。對(duì)照組男38例，女21例;平均年齡(60.7±11.5)歲;平均病程(3.0±1.3)年;BMI(21.5±2.8)kg/m2。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組:基礎(chǔ)治療+醋酸潑尼松片(每片5 mg，北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，國(guó)藥準(zhǔn)字:H11021057)，口服每次30 mg，每日1次，療程2個(gè)月。

治療組:基礎(chǔ)治療+肺痿沖劑方(西洋參15 g、三七 3 g、山茱萸 15 g、五味子 15 g、紫菀 15 g、麥冬 15 g、白果葉10 g、炙甘草10)，水煎服，每次100 mL，每日2次，療程2個(gè)月。

基礎(chǔ)治療包括基礎(chǔ)疾病治療，急性感染期抗生素和液體支持治療，合并呼吸衰竭無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸等治療。治療期間不使用免疫抑制劑、干擾素等免疫調(diào)節(jié)藥物。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 療效性指標(biāo) 治療前后各檢測(cè)1次:1)中醫(yī)證候積分[6]:觀察記錄中醫(yī)主要癥狀及次要癥狀評(píng)分，主要癥狀包括喘息、憋氣、胸悶、氣短、咳嗽，次要癥狀包括咳痰、咽癢、發(fā)熱、疲倦;2)呼吸困難評(píng)分:采用醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難分級(jí)量表[7]進(jìn)行;3)6分鐘步行試驗(yàn);4)肺功能:包括肺總量(TLC)、用力肺活量(FVC)、一秒用力呼氣容積(FEV1)、一氧化碳彌散量(DLCO);5)腫瘤標(biāo)記物 CEA、CA19－9、CA15－3、CA12－5、CYFRA21－1。

2.2.2 安全性指標(biāo) 治療前后各檢測(cè)1次:1)一般體檢項(xiàng)目;2)血、尿、便常規(guī)及潛血化驗(yàn);3)心、肝、腎功能檢查。治療過(guò)程中隨時(shí)記錄全身反應(yīng)。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定。臨床治愈:臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%;顯效:臨床癥狀、體征明顯改善，95% ＞證候積分減少≥70%;有效:臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，70% ＞證候積分減少≥30%;無(wú)效:臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入Epidata3.0數(shù)據(jù)庫(kù)，由雙人雙機(jī)輸入檢查后鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)。統(tǒng)計(jì)軟件采用SPSS 17.0。2組組間或組內(nèi)治療前后對(duì)比分析，先對(duì)變量分布進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布時(shí)，用t檢驗(yàn)或自身t檢驗(yàn)，方差不齊者，用t'檢驗(yàn);非正態(tài)分布，用非參數(shù)檢驗(yàn)方法。若考慮到中心或其他因素的影響，用方差分析;若考慮協(xié)變量的影響，用協(xié)方差分析。對(duì)定性數(shù)據(jù)，2組組間或組內(nèi)治療前后對(duì)比分析，用χ2檢驗(yàn)、Fisher精確概率法、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)或Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05。

3 結(jié)果

3.1 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組61例，顯效6例，有效32例，無(wú)效23例，總有效率62.3%;對(duì)照組59例，顯效3例，有效16例，無(wú)效40例，總有效率32.2%.2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療組優(yōu)于對(duì)照組。

3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 表1示，2組治療前中醫(yī)主要癥狀喘息、憋氣、胸悶、氣短、咳嗽等積分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后治療組喘息、憋氣、胸悶、氣短、咳嗽積分較治療前明顯降低(P＜0.05或P＜0.01);對(duì)照組喘息、憋氣、胸悶、咳嗽積分較治療前亦有降低(P＜0.05)。治療后治療組與對(duì)照組比較，憋氣、胸悶、咳嗽積分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

表2 示，2組治療前中醫(yī)次要癥狀咳痰、咽癢、發(fā)熱、疲倦積分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后治療組咳痰、咽癢、疲倦積分較治療前明顯降低(P＜0.01);對(duì)照組發(fā)熱、疲倦積分較治療前亦有降低(P＜0.05或P＜0.01)。治療后治療組與對(duì)照組比較，咳痰、咽癢積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3.3 2組患者治療前后呼吸困難評(píng)分比較 治療組治療前、后呼吸困難評(píng)分分別為(2.37±0.77)分、(1.77±0.81)分，對(duì)照組治療前、后呼吸困難評(píng)分分別為(2.32±0.82)分、(1.63±0.81)分。2組治療前呼吸困難評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組呼吸困難均較治療前有改善(P＜0.05);治療后治療組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3.4 2組患者治療前后6分鐘步行試驗(yàn)比較 治療組治療前、后6分鐘步行試驗(yàn)分別為(241.33±134.51)m、(272.65±138.27)m，對(duì)照組治療前、后分別為(243.61±148.93)m、(250.77±131.52)m。2組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后治療組較治療前明顯增加(P＜0.01)，對(duì)照組較治療前無(wú)明顯改善(P＞0.05)。治療后治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3.5 2組患者治療前后肺功能比較 表3示，2組治療前肺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后治療組TLC、FEV1較治療前明顯改善(P ＜0.05);對(duì)照組 TLC、FEV1、FEV1/FVC、DLCO 較治療前無(wú)明顯改善(P＞0.05)，且FVC反而較治療前惡化(P＜0.05)。治療后治療組與對(duì)照組比較，F(xiàn)VC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。3.6 2組患者治療后腫瘤標(biāo)記物CA19－9的變化

表1 2組患者治療前后中醫(yī)主要癥狀積分比較(分，±s)

表1 2組患者治療前后中醫(yī)主要癥狀積分比較(分，±s)

注:與本組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

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表2 2組患者治療前后中醫(yī)次要癥狀積分比較(分，±s)

表2 2組患者治療前后中醫(yī)次要癥狀積分比較(分，±s)

注:與本組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

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表3 2組患者治療前后肺功能比較(±s)

表3 2組患者治療前后肺功能比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

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治療組治療前腫瘤標(biāo)記物CA19－9為(57.89±14.73)U/mL，升高共 23例;治療后 CA19－9為(45.31±12.75)U/mL，升高共12例。對(duì)照組腫瘤標(biāo)記物CA19－9為(59.11±13.95)U/mL，升高共21例;治療后CA19－9為(55.58±11.32)U/mL，升高共19例。2組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療后治療組較治療前明顯降低(P＜0.05)，對(duì)照組較治療前無(wú)明顯改善(P＞0.05)。治療后治療組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3.7 安全性觀察 治療組未見(jiàn)不良反應(yīng)報(bào)告;對(duì)照組中有1例胃腸道反應(yīng)，加用法莫替丁片每次20 mg、每日2次口服后好轉(zhuǎn)。

4 討論

中醫(yī)認(rèn)為IPF可歸于中醫(yī)“肺痿”范疇。本病起病急，進(jìn)展快，病位在肺。肺為嬌臟、主氣、朝百脈，其耗氣甚，故肺氣虧虛，而出現(xiàn)氣短、動(dòng)輒喘甚、乏力等氣虛癥狀;氣虛不能行血，血瘀結(jié)于肺臟，故出現(xiàn)口唇發(fā)紺、爪甲紫暗、舌淡暗有瘀斑等瘀血癥狀。故氣虛血瘀為本病常見(jiàn)病機(jī)，當(dāng)采用益氣活血法治療。

本研究中肺痿沖劑組方為西洋參、三七、山茱萸、五味子、紫菀、麥冬、白果葉、炙甘草。西洋參味甘、微苦性寒、屬?zèng)鏊?，益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)肺降火，趙學(xué)敏《本草綱目拾遺》稱其味厚氣薄、補(bǔ)肺降火、生津液、除煩倦、虛而有火者相宜。近代名醫(yī)張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中曰:“西洋參性涼而補(bǔ)、凡欲用人參而不受人參之溫補(bǔ)者皆可以此代之”。肺痿患者肺氣不足的同時(shí)，常兼有津液不足，肺痿不用，故用西洋參為君藥，補(bǔ)肺氣同時(shí)滋陰降肺火。三七性溫、味甘、微苦，功能活血化瘀，為活血第一藥，用之為臣。山茱萸、五味子為酸斂之物，使耗損之氣能收;紫菀消痰止渴，潤(rùn)肺下氣;麥冬養(yǎng)陰生津，潤(rùn)肺止咳;白果葉活血養(yǎng)心，斂肺止咳，共用為佐。使以甘草，調(diào)和諸藥，同時(shí)具有甘平益氣的作用。全方君臣佐使，諸藥配伍，益氣活血，養(yǎng)陰清肺止咳，可用于氣虛血瘀型IPF。

從本研究結(jié)果可以看出，肺痿沖劑治療IPF療效肯定，在中醫(yī)證候積分、呼吸困難評(píng)分、6分鐘步行試驗(yàn)、肺功能等各方面均取得顯著療效，證明了中醫(yī)益氣活血法是治療IPF的一種有效方法。

治療有效的藥物，我們希望能夠明白其作用機(jī)制以進(jìn)一步指導(dǎo)臨床的應(yīng)用，我們首先從炎癥因子的角度，發(fā)現(xiàn)肺痿沖劑并不能降低炎癥因子，說(shuō)明肺痿沖劑對(duì)IPF的治療作用與炎癥因子無(wú)關(guān)。

目前普遍認(rèn)為[8]IPF的主要致病因素是上皮細(xì)胞持續(xù)損害、過(guò)度修復(fù)及凋亡持續(xù)存在，CA19－9、CA15－3、CA12－5、CEA恰恰反映上皮細(xì)胞增殖、分泌情況。通過(guò)研究提出了[9]IPF可能是一種癌前病變，IPF同時(shí)存在多種腫瘤標(biāo)志物增高，腫瘤標(biāo)志物可以反映IPF患者嚴(yán)重程度，可以作為疾病治療或肺移植或肺移植篩選指標(biāo)之一。還有研究[3]提示無(wú)腫瘤并發(fā)癥的患者如果腫瘤標(biāo)志物尤其是CA19－9升高提示預(yù)后不佳。IPF的治療需要新的思路，如抑制IPF上皮細(xì)胞的凋亡及異常增生等新途徑?；谝陨侠碚摚緦?shí)驗(yàn)觀察了肺痿沖劑對(duì)反映上皮細(xì)胞凋亡及異常增生的CA19－9的影響，以探討肺痿沖劑的可能作用機(jī)理。從本實(shí)驗(yàn)結(jié)果看出，肺痿沖劑能明顯降低CA19－9，從而提示了肺痿沖劑可能有抑制IPF上皮細(xì)胞的凋亡及異常增生的作用，為IPF的治療提供了新的思路。

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