鄭 藝，王粹芳

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇226000）

研究表明，生長(zhǎng)抑素是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的環(huán)狀多肽，能有效地調(diào)節(jié)多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制細(xì)胞增殖，參與認(rèn)知、痛覺(jué)、行為等諸多功能的調(diào)節(jié)。不斷有證據(jù)證明，生長(zhǎng)抑素在記憶和認(rèn)知功能方面起到至關(guān)重要的作用。并發(fā)認(rèn)知功能障礙是2型糖尿病一個(gè)重要的慢性并發(fā)癥，是否與患者體內(nèi)生長(zhǎng)抑素的水平降低有關(guān)尚無(wú)明確證實(shí)。我科2012年10月-2013年6月收住2型糖尿病患者110例，其中68例并發(fā)輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI），本研究測(cè)定患者血漿生長(zhǎng)抑素水平，并與正常人比較，探討生長(zhǎng)抑素與2型糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 （1）觀察組為2型糖尿病患者110例，其中男65例，女45例，年齡35～65歲，平均54.87±10.69歲。學(xué)歷：文盲9例，小學(xué)28例，初中41例，高中15例，中專1例，大專4例，本科及以上12例。FSS35.45±10.35pg/mL。其中2型糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙組（A組）：68例中男39例，女 29例，年齡35～65歲。學(xué)歷：文盲9例，小學(xué)24例，初中26例，高中7例，本科及以上2例。FSS33.35±9.62pg/mL。2型糖尿病認(rèn)知功能正常組（B組）：42例中男26例，女16例，年齡35～65歲。學(xué)歷：小學(xué)4例，初中15例，高中8例，中專1例，大專4例，本科及以上10例。FSS38.86±10.69pg/mL。（2）同期正常志愿者 40例，認(rèn)知功能正常，即正常對(duì)照組（C組）。其中男27例，女13 例，年齡 35～65 歲，平均 50.98±14.82 歲。學(xué)歷：小學(xué)4例，初中15例，高中8例，中專1例，大專4例，本科及以上8例。FSS32.44±8.08pg/mL。兩組一般情況比較，F(xiàn)SS、性別、年齡、學(xué)歷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組 FSS比較，B組較A組、對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）2型糖尿?。焊鶕?jù)2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。（2）MCI：綜合美國(guó)Mayo神經(jīng)病學(xué)研究中心提出的MCI推薦標(biāo)準(zhǔn)[2]、Petersen MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]及上海市精神衛(wèi)生中心的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①有記憶減退主訴，至少6個(gè)月。②與年齡不相當(dāng)?shù)挠洃浫毕?，總體衰退量表(GDS)=2-3。臨床記憶量表（CMS）分值低于年齡和教育程度匹配常模的1.5SD以下，且精神狀態(tài)量表(MMSE)至少24分。③日?；顒?dòng)能力正常，日常生活活動(dòng)量表（ADL）＜26分。④無(wú)癡呆。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在可能引起輕度認(rèn)知功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。②頭部有外傷史、大腦炎癥或有感染性疾病史。③藥物濫用或酗酒者。④曾經(jīng)使用過(guò)可能或已知有認(rèn)知損傷的藥物。

1.2.2 常規(guī)體檢和病史記錄：對(duì)所有研究對(duì)象詳細(xì)記錄性別、年齡、糖尿病病程、學(xué)歷，測(cè)身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。并對(duì)2型糖尿病輕度認(rèn)知功能障礙組患者進(jìn)行MoCA評(píng)測(cè)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA），滿分30分。受教育年限≤12年則加1分，最高分為30分?！?6分屬于正常。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）生長(zhǎng)抑素測(cè)定：取患者空腹靜脈血2mL，置于4℃預(yù)冷的試管內(nèi)，每支試管含有10%EDTA-Na2/30μL 及抑肽酶 500kIU/40μL。混勻后室溫放置15分鐘，低溫離心3 500轉(zhuǎn)/分×20分鐘，取上清液200μL～400μL貯存于-70℃待測(cè)。以上試劑均由北京華英生物技術(shù)研究所提供，并將所取樣本送至北京華英生物技術(shù)研究所放免檢測(cè)。（2）其他生化指標(biāo)測(cè)定：同型半胱氨酸(HCY)由本院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心使用OP-162微量熒光檢測(cè)儀檢測(cè)，總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）由本院生化實(shí)驗(yàn)室使用ADVIA-2400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、空腹 C-肽（F-CP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）由本院內(nèi)分泌科實(shí)驗(yàn)室使用羅氏e411全自動(dòng)化學(xué)分析儀檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量指標(biāo)采用±s表示，正態(tài)、差齊性分布數(shù)據(jù)使用Student t檢驗(yàn)分析；非正態(tài)，方差不齊分布數(shù)據(jù)使用Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn)分析；χ2檢驗(yàn)比較發(fā)生率，3組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用LSD檢驗(yàn)。MoCA評(píng)分影響因素分析使用Pearson相關(guān)分析正態(tài)分布數(shù)據(jù)，使用Spearman秩和相關(guān)分析非正態(tài)分布數(shù)據(jù)。使用Logistic回歸分析血漿生長(zhǎng)抑素與MCI的關(guān)系。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組一般臨床資料比較 與對(duì)照組C組相比較,A 組年齡、BMI、HbA1c、HCY、TC、TG、FPG、FINS、FC-P水平較高（P＜0.05）；與B組相比較，A組有較低水平的FSS（P＜0.01），而年齡、糖尿病病程、HbA1c、HCY、TG、FINS、FC-P 顯著升高（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表 1 3 組一般臨床資料比較（±s）

表 1 3 組一般臨床資料比較（±s）

與 B 組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01。

指標(biāo) A組（n=68） B組（n=42） C組（n=40）年齡（歲） 56.79±9.89*＃ 51.76±11.30 50.98±14.82糖尿病病程（月） 100.54±83.07* 53.38±62.64 —BMI（kg/m2）24.85±3.62＃24.64±3.5821.84±2.78 FSS（pg/mL） 33.35±9.62**＃＃ 38.86±10.69 32.44±8.08 HCY（μmol/L） 20.50±3.86*＃ 18.77±4.33 10.98±3.19 TC（mmol/L） 5.00±1.35＃ 5.02±0.96 3.59±0.34 TG（mmol/L） 3.10±1.62*＃ 1.97±1.40 1.04±0.63 FPG（mmol/L） 10.89±3.68＃ 9.91±3.50 5.18±0.40 FINS（mIU/L） 22.59±85.58*＃ 3.85±4.02 12.37±3.63 FC-P（μg/L） 1.96±1.31*＃ 0.03±0.02 2.76±0.42 HbA1c（%） 10.25±2.10*＃ 9.19±2.58 5.36±0.54

2.2 空腹血漿生長(zhǎng)抑素與MCI的線性相關(guān)分析 本研究將T2DM患者的MoCA評(píng)分代表MCI，將其與FSS和其他指標(biāo)之間的關(guān)系進(jìn)行直線相關(guān)分析，結(jié)果表明，MoCA評(píng)分與FSS的相關(guān)系數(shù)r=0.295，P=0.002，MoCA評(píng)分與FSS呈顯著性正相關(guān)。MoCA評(píng)分與FINS和HbA1c呈顯著負(fù)相關(guān)，MoCA評(píng)分與FINS 的相關(guān)系數(shù) r=-0.417，P=0.000；MoCA 評(píng)分與HbA1c的相關(guān)系數(shù)r=-0.214，P=0.025。

2.3 Logistic回歸分析結(jié)果 本研究中以MCI為因變量，以年齡，性別，學(xué)歷，F(xiàn)SS，HbA1c，F(xiàn)INS,F-CP，TG等為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，最終進(jìn)入方程的是FSS,HbA1c,TG,年齡，學(xué)歷，其中FSS回歸系數(shù)為-0.061（P＜0.05），學(xué)歷回歸系數(shù)為-0.841（P＜0.01）可見(jiàn)FSS、學(xué)歷是MCI保護(hù)因素。而HbA1c、TG、年齡是MCI獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 Logistic回歸分析最終進(jìn)入方程的因素

3 討 論

糖尿病是阿爾茨海默病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血糖升高即使在沒(méi)有糖尿病的正常成人中也是一個(gè)高危因素[5]。2型糖尿病患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)是正常成人的兩倍[6]。2型糖尿病認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未明確。

生長(zhǎng)抑素（somatostatin，SS）是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的環(huán)狀多肽。能有效地調(diào)節(jié)多種激素和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、抑制細(xì)胞增殖、參與認(rèn)知、痛覺(jué)、行為等諸多功能的調(diào)節(jié)。中樞神經(jīng)元分泌的SS會(huì)產(chǎn)生各種行為和生理學(xué)影響,使睡眠模式、食物消耗、運(yùn)動(dòng)機(jī)能、記憶等過(guò)程發(fā)生改變。SS能影響認(rèn)知功能,能直接活化海馬部位的突觸功能,并增強(qiáng)記憶功能[7]。海馬生長(zhǎng)抑素活動(dòng)通路在記憶，認(rèn)知以及情感中有非常重要的作用[8]，生長(zhǎng)抑素水平降低將會(huì)導(dǎo)致AD患者和老年人記憶減退[9]。發(fā)現(xiàn)糖尿病引起大鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙和SS下降；SS下降與學(xué)習(xí)記憶功能障礙有關(guān)[10]。

血糖水平的控制依賴于胰島A細(xì)胞（分泌胰高血糖素），B細(xì)胞（分泌胰島素），D細(xì)胞（分泌生長(zhǎng)抑素）共同調(diào)節(jié)。胰高血糖素刺激B細(xì)胞分泌胰島素，而生長(zhǎng)抑素可同時(shí)抑制A細(xì)胞和B細(xì)胞，從而使胰高血糖素和胰島素水平降低[11]。研究表明腦內(nèi)Aβ的產(chǎn)生和清除失衡,導(dǎo)致Aβ在腦內(nèi)沉積,形成老年斑(senile plaques),從而引發(fā)一系列的病理反應(yīng),如突觸功能異常、神經(jīng)元凋亡、記憶損害等[12]。Aβ主要降解酶是腦啡肽酶和胰島素降解酶等[13]。生長(zhǎng)抑素誘導(dǎo)Aβ降解酶腦啡肽酶的表達(dá)，AD患者生長(zhǎng)抑素缺乏降低患者腦內(nèi)Aβ的清除，使Aβ在腦內(nèi)沉積[14]。AD患者腦內(nèi)生長(zhǎng)抑素表達(dá)下降，生長(zhǎng)抑素表達(dá)與Aβ沉積有密切聯(lián)系[15]。

對(duì)6個(gè)健康成年男性分別通過(guò)經(jīng)肱動(dòng)脈和靜脈輸注生長(zhǎng)抑素，通過(guò)鉗夾技術(shù)測(cè)定前臂經(jīng)胰島素刺激的葡萄糖的攝取率，發(fā)現(xiàn)肱動(dòng)脈組較靜脈組前臂葡萄糖攝取率增加了55%。試想腦內(nèi)或外周生長(zhǎng)抑素水平下降，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)胰島素對(duì)葡萄糖的利用下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)元能量供應(yīng)的不足，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降[16]。

早在1999年Craft等[22]對(duì)AD患者輸注150mg/h的奧曲肽后，與輸注安慰劑的AD患者相比較，記憶功能有了顯著改善。但奧曲肽由于不易跨越血腦屏障，使其在臨床的廣泛應(yīng)用受到限制。

近年來(lái)，很多研究[17-22]表明，MoCA在評(píng)估輕度認(rèn)知功能障礙方面比MMSE等有更適宜的敏感性與特異性。故本研究還在2型糖尿病MCI組使用MoCA評(píng)估患者的認(rèn)知功能，并根據(jù)患者M(jìn)oCA得分與所觀察指標(biāo)進(jìn)行線性相關(guān)分析。得出T2DM患者M(jìn)CI組MoCA評(píng)分與FSS呈顯著性正相關(guān)，與FINS、HbA1c呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，血漿生長(zhǎng)抑素可能是T2DM合并MCI的一個(gè)潛在的保護(hù)因素，T2DM患者宜早期發(fā)現(xiàn)MCI，便于采取相應(yīng)的措施防止MCI向AD進(jìn)展。早期監(jiān)測(cè)空腹血漿生長(zhǎng)抑素水平來(lái)早期診斷，或使用生長(zhǎng)抑素或者生長(zhǎng)抑素類似物治療MCI都是比較新穎和簡(jiǎn)便的措施。但由于本研究樣本量有限，關(guān)于2型糖尿病患者生長(zhǎng)抑素水平在輕度認(rèn)知功能障礙的病理過(guò)程中所起的作用以及能否用于認(rèn)知功能障礙的治療，還有待于更進(jìn)一步的研究。

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