官璇++吳謹

摘 要：食管癌的發(fā)生和發(fā)展受多種因素的影響，其中基因功能的變化可能是重要原因之一。該文綜述了與食管癌早期診斷、預后、治療及預防有關的多種癌基因和抑癌基因，以利于讀者更好的理解食管癌的遺傳學基礎。

關鍵詞：食管癌 癌基因 抑癌基因

中圖分類號：R34 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2014）10（a）-0020-03

Research on the Changes of Genes in Esophageal cancer

GUAN Xuan WU Jin

（1.School of Basic Medical Sciences， Chengdu Medical College， Sichuan Chengdu ，610500， China；2. Preclinical and Forensic Medicine， Sichuan University， Sichuan Chengdu，610041，China）

Department of Forensic Biology， Sichuan University， Chengdu 610041， China Abstract The onset and development of esophageal cancer is affected by multiple factors. Functional variations of genes may be one of the most important factors. To help the readers understand the importance of oncogenes and cancer suppressor genes in the diagnosis， treatment， prognosis and prevention of esophageal cancer， this review introduces current state of knowledge about the association between genes and esophageal cancer， and the underlying mechanisms.

Key words：esophageal cancer oncogene cancer suppressor gene

食道癌是常見的消化道惡性腫瘤，死亡率居各種癌癥的第6位[1]。主要有鱗癌和腺癌兩種形式。食道癌的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多因素、多階段、多基因變異積累及相互作用的過程[2，3]。目前研究認為，在細胞癌變過程中，癌基因的激活和抑癌基因的失活可能是細胞癌變的分子基礎，細胞凋亡相關基因和腫瘤轉移抑制基因異常等也與之有關[4]。因此，加強對食道癌特異的分子遺傳學學變化的研究，不僅有助于闡明其發(fā)生、發(fā)展的機制，而且對臨床治療也有一定的指導作用。

癌基因（oncogene）是人類或其他動物細胞（以及致癌病毒）固有的一類基因，又稱轉化基因，它們一旦活化便能促使人或動物的正常細胞發(fā)生癌變。抑癌基因（cancer suppressor genes）是指產(chǎn)生直接或間接抑制細胞增殖、癌變的腫瘤抑制基因，其在腫瘤的發(fā)生、治療與預后中發(fā)揮著重要作用。

癌基因和抑癌基因的研究對于食道癌的早期診斷、判斷預后、治療及預防等方面都有重要的意義，將會為食道癌的診斷與治療提供科學的分子基礎和理論依據(jù)。

1 癌基因

1.1 myc基因

myc族基因是核蛋白基因家族，為細胞內的原癌基因，基因定位于8q23，主要包括C-myc，L-myc，N-myc。較多的研究證實其表達與細胞增生、腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關。Sarbia等[5]通過對食道癌發(fā)生不同階段的C-myc表達情況進行檢測，發(fā)現(xiàn)在重度不典型增生上皮和腺癌標本才有C-myc基因擴增現(xiàn)象，從而認為C-myc基因擴增在食管腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中是一個晚期事件。國內楊立峰[6]等研究發(fā)現(xiàn)，myc基因擴增率高的食道癌患者其淋巴結轉移率及外侵性顯著高于對照組，以此可以推測，myc基因過度表達的食道癌細胞預示高度惡性、侵襲、轉移率高，治療預后差。

1.2 C-erbB-2基因

C-erbB-2基因定位于17q21，最早在乙基亞硝基脲引起的大鼠神經(jīng)母細胞癌株中發(fā)現(xiàn)，可以編碼184kU的具有酪氨酸酶活性的跨膜糖蛋白，后續(xù)研究認為其在細胞增殖和分化調控中起重要作用。Lam等[7]研究癌旁不典型增生組織及Barrett粘膜中發(fā)現(xiàn)C-erbB-2的基因擴增和過表達，認為這一現(xiàn)象可能是部分食道癌發(fā)生中的早期事件，也有研究表明其在食道癌的淋巴結轉移過程中發(fā)揮作用，提示C-erbB-2蛋白表達陽性者較陰性者更容易發(fā)生淋巴結轉移[8]，導致預后不佳。

1.3 CyclinD基因

CyclinD基因，又稱為prad1基因，位于11q13號染色體上，目前研究認為其是一種細胞周期相關癌基因。CyclinD基因可編碼CyclinD1蛋白，后者是細胞周期結構成分，G1～S轉換的關鍵周期蛋白。在食管鱗癌中常發(fā)現(xiàn)CyclinD1基因擴增或過表達，并與淋巴結轉移、腫瘤分期和生存率下降等相關。Roncalli[9]等研究發(fā)現(xiàn)，食道癌組織中存在CyclinD基因的擴增和過度表達，正常食管上皮和胃粘膜組織則無基因擴增和過度表達現(xiàn)象。CyclinD基因與抑癌基因Rb及p16關系密切，有研究認為cyclinD和p16在調節(jié)細胞周期活動中構成反饋調節(jié)通路[10]，并產(chǎn)生相互拮抗作用，兩者任一發(fā)生突變或過表達等異常均可引起調節(jié)通路障礙而表現(xiàn)為細胞增殖失控，細胞過度增殖并導致癌癥的發(fā)生。

1.4 MTA1基因

MTA1是新近發(fā)現(xiàn)的一個腫瘤浸潤轉移侯選基因，位于人染色體14q32.3，基因全長為2.2kb，編碼一個含703個氨基酸殘基的蛋白質mtal，分子量為79.4 kD，屬于核小體重構和脫乙?；鶑秃衔铮∟uRD）的組成成員之一，它通過促進組蛋白脫乙?；?，影響基因的轉錄和復制，參與信號傳導和基因表達調節(jié)，與多種腫瘤組織，尤其是上皮源性惡性腫瘤組織的侵襲轉移能力密切相關[11]。Toh等[12]對47例食管鱗癌標本進行研究發(fā)現(xiàn)，47例樣本中有16例發(fā)生MTA1基因高表達，且與食道癌發(fā)生血管浸潤和淋巴結轉移呈正相關。王俊平等[13]研究亦發(fā)現(xiàn)人食管鱗癌組織MTA1蛋白表達明顯升高，MTA1與食道癌的發(fā)生發(fā)展及浸潤轉移有關。

1.5 MET基因

MET基因定位于7q31區(qū)，其編碼產(chǎn)物為一種190 000的酪氨酸激酶受體，是一種腫瘤轉化基因。作用機制可能為其編碼受體通過與肝細胞因子相結合，進而使酪氨酸激酶磷酸化，啟動細胞的有絲分裂，并促進細胞變形和向腺上皮的形態(tài)分化。Hu等通過對61例食管鱗狀細胞癌樣本的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)MET的表達率高達91.8%，且與食管鱗癌的分化程度明顯相關。秦艷茹等[14]研究發(fā)現(xiàn)，MET在食道癌組織中的陽性率高于癌旁正常組織，食道癌轉移淋巴結組織中MET的陽性率高于癌組織，提示MET可能與食道癌不良預后和淋巴結轉移有關。

2 抑癌基因

2.1 DPC4

DPC4基因是重要的抑癌基因，定位于染色體18q21.1。其編碼蛋白Smad 4是轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）超家族受體的直接底物。在TGF-β信號轉導途徑中，DPC4與不同的Smad蛋白相互作用是信號轉導的中心環(huán)節(jié)。腫瘤DPC4基因失活，會導致Smad-TGF-β信號轉導途徑的破壞，從而失去對腫瘤細胞增殖的抑制作用[15]，因此DPC4也可被認為是一種腫瘤抑制劑[16]。

有研究應用免疫組織化學SP法檢測了174例食道癌組織和30例癌旁正常食管黏膜的DPC4基因的蛋白表達，研究顯示DPC4在癌旁正常食管黏膜和食道癌中的陽性表達率分別為80%、40.8%，二者差異有統(tǒng)計學意義，說明DPC4的低表達與食道癌的發(fā)生有一定的關系。研究表明，DPC4的表達缺失與組織分化有關，分化越差的惡性腫瘤，DPC4的缺失率越高[17]。

2.2 PTEN

PTEN又稱MMAC1或TEP1，是Li等[18]從原發(fā)性乳腺癌、前列腺癌以及膠質母細胞瘤細胞株克隆得到的，定位于人染色體10q23.3，是一種具有雙特異性磷酸酶活性的新型抑癌基因，也是目前惟一具有磷酸酶活性的抑癌基因，該基因可通過對PIP3脫磷酸，抑制PIP3/PKB生存信號在細胞內的轉導，誘導細胞停滯在G1期或促使細胞凋亡[19]，在腫瘤細胞浸潤、腫瘤轉移中起到一定作用[20]。而至今在食道癌研究表明，PTEN基因突變在食道癌組織中的發(fā)生頻率較低，而僅表現(xiàn)為蛋白表達普遍下降[21]。PTEN蛋白在正常食管鱗狀上皮和癌組織都主要表達于細胞漿內，胞核內也可見，呈棕黃色顆粒[20]。李勁松等研究顯示[22]， PTEN在食管鱗癌中的表達率明顯低于癌旁正常食管黏膜組織，差異有統(tǒng)計學意義。Tachibana等[23] 研究發(fā)現(xiàn)PTEN的表達隨著腫瘤的惡性程度升高有下調的趨勢。蔣虹等[24]研究發(fā)現(xiàn)，食道癌組織中PTEN表達水平明顯低于癌旁組織，呈負相關關系，且隨著食道癌的進展，其表達呈逐漸下降趨勢[25]。

2.3 DMBT1

DMBT1基因位于人類染色體10q26.13，因在髓母細胞瘤和膠質細胞瘤中廣泛缺失而得名，該基因表達產(chǎn)物可促進細胞的分化，發(fā)揮其抑制腫瘤發(fā)生和轉移的作用。研究表明，該基因表達下調、缺失、突變失活與多種腫瘤，特別是與上皮細胞腫瘤的發(fā)生發(fā)展、淋巴結轉移、腫瘤浸潤深度存在一定相關性。張光斌[26]等研究發(fā)現(xiàn)DMBT1在體外的過表達會抑制食道癌細胞的侵襲，但具體機制目前還不能闡述清楚。王越英等[27]研究報道，在食道癌組織中，DMBT1mRNA陽性表達缺失率存在明顯增高，且其缺失率于淋巴結轉移和腫瘤外侵嚴重程度明顯相關。

2.4 nm23

nm23由Steeg等在1988年從K-1753鼠黑色素瘤細胞株分離出來，是腫瘤轉移抑制基因。該基因在人類定位于染色體17q21-22，全長8.5 kb。陳艷[28]等對哈薩克族食道癌樣本的研究中發(fā)現(xiàn)，nm23-H1低表達與腫瘤浸潤轉移高度相關，其可能機制為nm23-H1低表達導致食道癌細胞轉移表型，并改變了其生物學行為，進而與腫瘤的浸潤及淋巴轉移有關。

3 結語

總之，食道癌變是一個多階段進行性演變過程，其病因學研究涉及遺傳和環(huán)境多個方面。在其遺傳病因學研究方面，眾多的研究涉及到多種相關或獨立的基因或分子改變，并認為食道癌變是多種基因變化綜合作用的結果。但各種分子事件在食道癌腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用比重及機制，目前尚缺乏權威數(shù)據(jù)，需要進一步研究。近年來，食道癌的遺傳學研究主要集中于尋找并研究癌變早期基因，并進一步深入探討其致癌機制，以實現(xiàn)食道癌的早期診斷、治療、高危人群早期檢測及生物防治，為降低食道癌的發(fā)病率和病死率提供參考或依據(jù)。食道癌基因治療的研究也形成一定的規(guī)模，有望在不久的將來實現(xiàn)突破。

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