金 玲 周廣宇 張文龍 張 博 莊振起 (吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院檢驗(yàn)科，吉林 長春 30033)

特發(fā)性膜性腎病(IMN)是腎小球疾病的常見病理類型之一，病理特點(diǎn)為腎小球基底膜(GBM)上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚，臨床上以腎病綜合征(NS)或無癥狀性蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)。國外報(bào)道IMN占原發(fā)性NS的25%～40%〔1〕，在我國IMN占25% ～30%〔2〕。壞死性新月體腎小球腎炎常導(dǎo)致急進(jìn)性腎衰竭，腎病理表現(xiàn)為新月體壞死性腎小球腎炎，少有免疫復(fù)合物和補(bǔ)體沉積。IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎在臨床上很少見，目前國外報(bào)道的病例臨床表現(xiàn)和病理特點(diǎn)各有不同〔3，4〕。國內(nèi)少有此方面報(bào)道。本文分析5例IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和腎病理特點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 我院2003年1月至2013年11月收治的5例IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎患者，男4例、女1例;年齡62～69歲，平均65歲。5例患者均行腎活檢，排除狼瘡腎炎、腫瘤相關(guān)性膜性腎病(MN)、乙肝相關(guān)性MN、藥物性MN。

1.1.2 臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢查 臨床資料包括腎外癥狀，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、咯血、鼻竇炎、肺部結(jié)節(jié)、下肢靜脈血栓等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括髓過氧化物酶-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(MPOANCA)和蛋白酶3-ANCA(PR3-ANCA)、血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血清白蛋白、血清膽固醇、血肌酐、24 h尿蛋白定量、尿沉渣、免疫球蛋白和補(bǔ)體、C-反應(yīng)蛋白、血沉、抗核抗體系列、抗磷脂抗體、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等。

1.2 方法

1.2.1 腎病理 活檢腎組織標(biāo)本均行蘇木素-伊紅(HE)、高碘酸-希夫反應(yīng)(PAS)、聚丙烯酰胺(PAM)、膠原纖維染色(Masson)，光鏡下觀察組織病變，冰凍切片應(yīng)用直接免疫熒光法檢查腎組織免疫球蛋白(Ig)G、IgA、IgM、補(bǔ)體(C)3、C4、C1q、纖維蛋白原(Fib)的沉積部位和強(qiáng)度。電鏡改變按Ehrenreich-ChurgⅠ～Ⅳ分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行IMN分期。

1.2.2 ANCA檢測(cè)方法 應(yīng)用間接免疫熒光法檢測(cè)MPO-ANCA和PR3-ANCA。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 見表1，5例IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎患者，病程10 ～60 d，平均29.4 d，均表現(xiàn)為NS、急進(jìn)性腎炎綜合征伴腎外癥狀。5例均呈血清ANCA陽性，4例MPO-ANCA陽性，1例PR3-ANCA陽性。均呈重度蛋白尿(平均蛋白尿4.78 g/24 h)、低白蛋白血癥(平均血清白蛋白23.34 g/L)、高膽固醇血癥(平均血膽固醇7.348 mmol/L)和不同程度的血尿、腎功能減退(平均血肌酐水平為263.06 μmol/L)。5例患者尿沉渣均見變形紅細(xì)胞和不同類型的管型。4例患者 C反應(yīng)蛋白 CRP升高(5例平均 CRP 12.14 mg/dl);1例血白細(xì)胞計(jì)數(shù)和IgG升高;2例伴低補(bǔ)體血癥。5例患者IgA、IgM均無明顯改變;5例血清抗核抗體、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體、抗心磷脂抗體、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體均呈陰性。

表1 5例IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2 腎病理 腎活檢取材腎小球數(shù)量12～21個(gè)，平均16.2個(gè)。5例腎病理均顯示MN和新月體壞死性腎小球腎炎，均有不同程度的新月體形成(平均累及60.8%的腎小球)和壞死病變(平均累及12.2%的腎小球)，病例2為細(xì)胞性新月體，其余病例呈細(xì)胞纖維性新月體。GBM呈輕、中度增厚，上皮下嗜復(fù)紅物質(zhì)沉積，見釘突形成和空泡變性。血管炎病變呈輕、中度。免疫熒光示不同強(qiáng)度的IgG和補(bǔ)體C3沿血管壁顆粒狀沉積。IMN電鏡分期示3例為Ⅱ～Ⅲ期，另2例分別為Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期。結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理所見，病例2診斷為IMN合并韋格納肉芽腫，余4例診斷為IMN合并顯微鏡下多血管炎。見圖1。

2.3 治療與轉(zhuǎn)歸 5例患者的隨訪時(shí)間為2～16個(gè)月，平均10個(gè)月。均行降壓、改善腎功能、抗凝等對(duì)癥、支持治療。病例1～4接受激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺免疫抑制治療，其中病例2于14個(gè)月隨訪時(shí)蛋白尿明顯減少、腎功能好轉(zhuǎn)，余3例蛋白尿無改善伴腎功能進(jìn)展。病例5接受激素治療，病情無緩解。

圖1 腎組織病理(病例1)

3 討論

MN按病因分類可分為IMN和繼發(fā)性MN，后者可由自身免疫病、藥物、腫瘤、感染等引起。IMN好發(fā)于老年，80%表現(xiàn)為NS。病理可見GBM上皮側(cè)免疫復(fù)合物沉積，GBM增厚，很少見新月體形成。本文報(bào)告的5例均為老年患者，排除了藥物、腫瘤、感染等繼發(fā)因素，經(jīng)腎病理證實(shí)均為IMN，1例患者為Ⅰ～Ⅱ 期，1例為Ⅲ期，3例患者為Ⅱ～Ⅲ期IMN。

5例患者除表現(xiàn)為NS，還呈現(xiàn)急進(jìn)性NS特點(diǎn)和腎外癥狀，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹、鼻竇炎、咯血、肺部結(jié)節(jié)、下肢深靜脈血栓、血清ANCA陽性等系統(tǒng)性血管炎的表現(xiàn)。在我國新月體壞死性腎小球腎炎的發(fā)病情況不清，國外報(bào)告年發(fā)病率為30/100萬。該組疾病常累及腎臟，其中多動(dòng)脈炎(MPA)最常見，78%累及腎臟。新月體壞死性腎小球腎炎除累及腎臟，還可累及肺部，引起咯血、肺部結(jié)節(jié)、肺部浸潤影等病變，腎臟病理以少免疫沉積的壞死性新月體腎小球腎炎為特征。MN合并壞死性新月體腎小球腎炎在臨床上可見于狼瘡腎炎患者，如Ⅲ～Ⅴ型狼瘡腎炎、Ⅳ～Ⅴ型狼瘡腎炎。而在非狼瘡腎炎患者中MN合并壞死性新月體腎小球腎炎很少見。

本文5例患者男性多于女性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致〔3～5〕。Nasr等〔4〕報(bào)道 MN 合并 ANCA 相關(guān)性腎炎的平均年齡 58.7歲〔4〕;Tse等〔5〕報(bào)道平均發(fā)病年齡63.5歲。本文報(bào)告的年齡與國外患者持平。本文報(bào)道的腎外表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室改變均與文獻(xiàn)報(bào)道相近。但本文5例患者腎病理所見的新月體改變程度(平均累及60.8%的腎小球)重于Nasr等〔4〕的報(bào)道(平均累及32%的腎小球)，表明本文報(bào)道的病例ANCA相關(guān)性腎炎的病損較重，預(yù)示治療效果不理想、預(yù)后較差。5例患者均接受激素或激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺免疫抑制治療，僅有1例(病例2)病情改善，余4例病情無緩解或進(jìn)展。分析該5例患者，病例2的MN分期為Ⅰ～Ⅱ期，輕于其他患者;新月體形成及血管炎病變程度也較其余4例輕，主要為細(xì)胞性新月體形成;患者處于免疫炎癥活動(dòng)期的表現(xiàn)，表明IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎的治療及預(yù)后可能取決于腎病理IMN的分期和新月體形成程度和種類，并可能與疾病活動(dòng)性相關(guān);二者合并的患者總體預(yù)后不佳，免疫抑制治療僅對(duì)輕癥者有效。

IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎的機(jī)制尚不清楚，Kanahara等〔6〕推測(cè)原位免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致IMN，之后免疫復(fù)合物被來自ANCA活化的中性粒細(xì)胞釋放的溶酶體溶解，從而導(dǎo)致腎小球進(jìn)一步破壞。而Nasr等〔4〕認(rèn)為二者的并存很可能是兩種不相關(guān)疾病的巧合伴發(fā)。

雖然目前尚無IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎的確切病因可尋，但二者合并的臨床現(xiàn)象提示，對(duì)于老年患者的NS尤其是老年男性患者，伴急性腎功能減退、腎外癥狀和ANCA陽性者，需警惕IMN合并新月體壞死性腎小球腎炎。確診需行腎病理檢查，免疫抑制治療對(duì)輕癥患者有效，預(yù)后可能與新月體形成的程度和NS的分期相關(guān)。

1 Wasserstein AG.Membranous glomerulonephritis〔J〕.J Am Soc Nephrol，1997;8(4):664-74.

2 Li LS，Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China:analysis based on 13，519 renal biopsies〔J〕.Kidney Int，2004;66(3):920-3.

3 Yoshimura A.MPO ANCA-related nephritis associated with membranous glomerulonephropathy〔J〕.Intern Med，2005;44(8):779-80.

4 Nasr SH，Said SM，Valeri AM，et al.Membranous glomerulonephritis with ANCA-associated necrotizing and crescentic glomerulonephritis〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2009;4(2):299-308.

5 Tse WY，Howie AJ，Adu D，et al.Association of vasculitic glomerulonephritis with membranous nephropathy:a report of 10 cases〔J〕.Nephrol Dial Transplant，1997;12(5):1017-27.

6 Kanahara K，Yorioka N，Nakamura C，et al.Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis with membranous nephropathy in remission〔J〕.Intern Med，1997;36(11):841-6.〔2013-11-12修回〕