羅義根 （江西豐城礦務(wù)局總醫(yī)院內(nèi)科，江西 豐城331141）

曾婷 （上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院內(nèi)科，上海 崇明202150）

滕英，胡艷紅 （江西豐城礦務(wù)局總醫(yī)院內(nèi)科，江西 豐城331141）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthitis，RA）是一種以慢性、對稱性、進行性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，病因尚未完全明確，致殘率高，對勞動力影響極大，嚴(yán)重危害人類健康，很多該病患者最終關(guān)節(jié)畸形喪失勞動能力。到目前為止，仍沒有一種能夠完全治愈RA的方法。RA是一種需要長期治療與隨訪的自身免疫性疾病，RA治療以改變病情的抗風(fēng)濕藥（disease modifying anti－rheumatic drugs，DMARDS）為主［1］。雖然近年來隨著生物制劑的應(yīng)用，RA患者的療效和預(yù)后有了很大改善，但生物制劑價格高，在基層醫(yī)院很難推廣，RA的治療在臨床上仍是一個難題。臨床上多以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)聯(lián)合另一種DMARDS如柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片、硫酸羥氯喹，但仍有部分患者達不到滿意療效，本試驗擬評價甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片三聯(lián)治療RA的療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

2010年3月至2013年6月我院就診的RA患者46例，性別不限，符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn)［2］，且病情處于活動期?；顒悠谥笜?biāo)：①關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥6個；②關(guān)節(jié)壓痛數(shù)≥6個；③晨僵持續(xù)時間≥60min；④血沉≥28mm／h和（或）C反應(yīng)蛋白（CRP）≥20ug／ml。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①心、肝、腎功能嚴(yán)重損害或有其他嚴(yán)重全身疾病患者；②孕婦、哺乳期婦女；③至少4個月內(nèi)未用腎上腺皮質(zhì)激素、DMARDS或抗癌藥；④正處于急、慢性感染期間，或既往有活動性結(jié)核病史者。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，本試驗入選RA患者46例，隨機分為觀察組和對照組各23例，觀察組男5例，女18例，平均年齡（35±7）歲；對照組男3例，女20例，平均年齡（36±8）歲。

1.2 治療方法

觀察組：口服甲氨蝶呤（每周1次10～15mg頓服）、柳氮磺胺吡啶（每日2次，每次1.0g）及雷公藤多甙片（每日3次，每次10mg）；對照組：口服甲氨蝶呤（每周1次10～15mg頓服）及柳氮磺胺吡啶（每日2次，每次1.0g）。觀察期間不與其他抗風(fēng)濕藥物及糖皮質(zhì)激素合用。

1.3 觀察項目及評價指標(biāo)［3］

1.3.1 臨床觀察項目 按臨床癥狀、體征變化評估每個患者治療前和第6、12周時的情況。包括：休息痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹及壓痛、握力、關(guān)節(jié)功能、日常生活能力、患者對自身疾病的評價。

1.3.2 實驗室觀察項目 血、尿常規(guī)，肝腎功能、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）、X線片。計算各觀察項目改善百分比 ［（治療前值－治療后值）／治療前值＊100%］，同時嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，并詳細記錄。

1.4 療效判斷

療效評估標(biāo)準(zhǔn)，①無效：臨床癥狀、體征及實驗室指標(biāo)改善不到30%；②改善：臨床癥狀、體征及實驗室指標(biāo)改善達30%～50%（含30%）；③進步：臨床癥狀、體征及實驗室指標(biāo)改善達50%～75%（含50%）；④明顯進步：臨床癥狀、體征及實驗室指標(biāo)改善達75%（含75%）?？傆行剩剑ǜ纳疲M步＋明顯進步）病例數(shù)／總病例數(shù)＊100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用spss統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料治療前后的比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗或非參數(shù)檢驗，計數(shù)資料或等級資料采用卡方檢驗。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.6 實驗相關(guān)倫理學(xué)

研究方案獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，每位患者入組前簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前一般情況比較

本次試驗共入組病例46例，均來自我院門診或住院患者，隨機分為觀察組23例，對照組23例。兩組治療前一般情況的基線值均衡性良好，兩組數(shù)據(jù)比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前一般情況比較 （x±s）

2.2 兩組臨床療效比較

經(jīng)過6周治療后，觀察組和對照組自身各項指標(biāo)均有進步，休息痛、晨僵時間、關(guān)節(jié)腫痛有所改善，血沉下降，但觀察組的有效率明顯高于對照組，觀察組和對照組的總有效率分別為74%和60%（P＜0.05）；至治療12周試驗結(jié)束時，上述指標(biāo)得到進一步改善，觀察組總有效率達91%，其中進步和明顯進步為69%，說明甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片療效顯著。對照組總有效率達70%，兩組療效相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組臨床療效比較詳見表2、表3。

表2 6周時兩組臨床療效比較 例（%）

表3 12周時兩組臨床療效比較 例（%）

2.3 兩組治療前后實驗室指標(biāo)比較

治療后兩組白細胞比治療前稍有所下降，但仍在正常范圍內(nèi)。未觀察到兩組治療前后血紅蛋白和血小板的下降。觀察組和對照組ESR、CRP和RF滴度治療后均有顯著下降（P＜0.05），但觀察組CRP和RF滴度下降幅度較對照組更明顯，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療前后試驗室指標(biāo)比較詳見表4。

表4 治療前后兩組試驗室指標(biāo)比較

2.4 安全性評價

觀察組2例轉(zhuǎn)氨酶升高，1例胃腸道反應(yīng)，2例白細胞減少。治療組3例轉(zhuǎn)氨酶升高，1例呼吸道感染，1例白細胞下降，1例過敏反應(yīng)。且均經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，未影響觀察療程，兩組不良反應(yīng)間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

RA是一種慢性自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為特征，滑膜炎的持久反復(fù)發(fā)作，引起關(guān)節(jié)軟骨及骨質(zhì)的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能障礙。目前仍沒有一種能夠完全治愈RA的方法。雖然近年來隨著生物制劑的應(yīng)用，RA患者的療效和預(yù)后有了很大改善，但生物制劑價格高，在基層醫(yī)院很難推廣。非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素雖然可以迅速改善患者癥狀，但最終難達到阻止RA病程進展及改善預(yù)后的目的。甲氨蝶呤是國內(nèi)外治療RA公認肯定療效的藥物之一，單一藥物治療往往不能達到理想的效果，聯(lián)合用藥較為常見，多以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)聯(lián)合另一種DMARDS兩聯(lián)治療，但仍有部分患者達不到滿意療效。本研究選取研究對象均處于疾病活動期，結(jié)果表明甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片三聯(lián)用藥較甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺胺吡啶兩聯(lián)用藥有效率高，CRP和RF滴度下降幅度更明顯，而不良反應(yīng)無明顯差異。

中醫(yī)文獻記載雷公藤味苦、有大毒、能殺蟲，具有祛風(fēng)濕、消炎解毒、消腫止痛的作用。近年來研究表明其具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及抗生育等作用，常用于治療自身免疫性疾?。?］。雷公藤的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用主要通過以下環(huán)節(jié)［5－6］：①增強腎上腺皮質(zhì)功能，使腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，發(fā)揮其免疫抑制及抗炎作用；②抑制單核細胞及其他細胞產(chǎn)生PGE2，從而使血漿及關(guān)節(jié)滑液中PEG2減少；③通過對巨噬細胞吞噬功能、天然殺傷細胞、細胞免疫功能的影響發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；④通過調(diào)節(jié)體液免疫，下調(diào)患者外周血IgG、IgM水平；⑤雷公藤中微量元素鋅含量較高，而鋅元素具有抗炎作用。在甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺胺吡啶兩聯(lián)用藥的基礎(chǔ)上加用雷公藤多苷片可減少其他DMARDS的用量，降低長期使用DMARDS引起的骨髓抑制、過敏反應(yīng)、肝腎功能不全、肺纖維化等不良反應(yīng)發(fā)生率。

本文臨床觀察結(jié)果甲氨蝶呤聯(lián)合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片三聯(lián)治療RA能顯著改善RA患者病情，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究樣本量不夠大、研究周期偏短，三聯(lián)治療的遠期療效及不良反應(yīng)還有待于今后進一步研究驗證。

［1］ 張乃崢 .臨床風(fēng)濕病學(xué) ［M］.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1999：118－137.

［2］ Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，1988，31（3）：315－324.

［3］ 許衛(wèi)華，謝紅 .雷公藤制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎隨機對照試驗文獻方法學(xué)質(zhì)量評價 ［J］.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2004，8（12）：740－742.

［4］ 楊小紅，張偉程 .雷公藤制劑的應(yīng)用及其副作用 ［J］.醫(yī)藥臨床雜志，2004，16（5）：511－512.

［5］ 宋亞楠，紀(jì)偉 .雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進展 ［J］.臨床內(nèi)科雜志，2009，26（10）：663－665.

［6］ 姚萬倉，陳玉珍 .在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中雷公藤多甙的應(yīng)用研究現(xiàn)狀 ［J］.中國藥物與臨床，2002，2（6）：392－393.