1533年西班牙人在此建城后，卡塔赫納成為一個重要的貿(mào)易港口，從新格拉納達(dá)和秘魯?shù)V山來的金銀礦產(chǎn)、可可、煙草、木材和香料等都在卡塔赫納裝上西班牙的貨船。

這里也是殖民者的奴隸交易市場。卡塔赫納和墨西哥的韋拉克魯斯（Veracruz）是當(dāng)年僅有的兩座被授權(quán)從事黑人奴隸貿(mào)易的城市。第一批奴隸跟著城市的創(chuàng)始人佩德羅·埃雷迪亞（Pedro de Heredia）到達(dá)卡塔赫納，他們成為最早的城市建設(shè)者，從事開路，建筑宮殿、教堂和堡壘，收割甘蔗等。其他在歐洲人掌握中的哪一片土地上需要奴隸，都從這兩個城市買賣和運(yùn)送。

卡塔赫納的迅速繁榮讓其成為海盜們垂涎的襲擊目標(biāo)，僅僅16世紀(jì)這里就遭到5次很嚴(yán)重的圍攻。最著名的就是1586年由英國大名鼎鼎的海盜（有人稱為探險家）費(fèi)朗西斯·德雷克（Francis Drae）帶領(lǐng)的。

為了應(yīng)對海盜的襲擊，西班牙人圍繞城區(qū)修筑起了固若金湯的城墻和要塞，海盜們多次攻擊，都沒有到手。之后這些軍事設(shè)施對這里的安全起了至關(guān)重要的作用。在殖民時期這里是西班牙人的前哨，很大程度影響了哥倫比亞的歷史。

卡塔赫納古城至今保存著許多防御海盜的古老炮臺，圣洛倫山上是攻不可破的圣菲利普要塞，是由巨大石塊壘成炮臺。西海岸卡塔赫納堡上的長墻筑成于1792年和1796年之間，高約12米，寬15米左右，排列著防御海盜的古老炮臺和堡壘，大炮筒對著加勒比海架起，當(dāng)年那緊張激烈的戰(zhàn)火猶見，炮聲猶聞。只是如今，炮臺旁邊已掛哥倫比亞國旗。