余啟政，李 欣

(成都大學(xué)體育學(xué)院，四川 成都 610106)

心臟局部血管緊張素II(local Angiotensin II，AngⅡ)在心肌和血管平滑肌的生長和代謝、心肌肥厚、心肌梗塞方面具有重要作用［1］。目前的研究表明對心臟局部AngⅡ與運動心臟重塑有關(guān)，本文就心臟局部AngⅡ與心臟重塑的關(guān)系做一綜述。

1 心臟局部AngⅡ概述

1.1 心臟內(nèi)的腎素－血管緊張素系統(tǒng)

AngⅡ主要分布在右心房和右心室，而左心房和左心室的分布最少，心臟局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)可以通過自分泌和旁分泌作用，收縮冠狀動脈，刺激心臟失代償肥大，進而誘發(fā)心肌缺血/再灌注損傷［2］。循環(huán)腎素－血管緊張素系統(tǒng)與局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)系尚不十分明確，但已證實它們是兩個獨立的系統(tǒng)，心臟局部腎素－血管緊張素系統(tǒng)主要參與心功調(diào)節(jié)和心臟血管平滑肌的收縮與舒張［3］。

1.2 心臟局部AngⅡ

血管緊張素原前體第24－34位的氨基酸片斷可在腎素作用下形成血管緊張素I，再由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶生成AngⅡ以抑制醛固酮的分泌和促進血管的收縮［2］。心臟局部AngⅡ的生理功如下:(1)正性肌力作用;(2)直接引起冠狀動脈收縮;(3)引起心肌細胞肥大;(4)引起去甲腎上腺素的釋放，調(diào)節(jié)血管緊張性和局部血流［4］。

1.3 AngⅡ受體

AngⅡ包括1型受體(AT1)、2型受體(AT2)、3型受體(AT3)和4型受體(AT4)等4種受體亞型，其中AT1亞型又包括 AT1a 和 AT1b［5］。AngⅡ需與 AT1和AT2受體結(jié)合后方能發(fā)揮其生物效應(yīng)。AT1受體在心肌、肺、腦、肝、腎、腎上腺都有豐富的表達;AT2受體則主要表達于心肌間質(zhì)的成纖維細胞中，擴張性心臟病、缺血性心臟病所致的心臟重構(gòu)均可見AT2受體表達的上調(diào)［6］。AT1受體和AT2受體在體內(nèi)形成動態(tài)平衡的相對穩(wěn)態(tài)，心臟功能發(fā)生變化時，AT1/AT2比值也發(fā)生相應(yīng)改變，具體表現(xiàn)為AT1受體表達下降，AT2受體表達增加。

2 運動心臟重塑

2.1 心臟重塑概念解析

前期研究認為，心臟重塑有助于增強人類心血管功能。隨著近年來研究的逐步深入，出現(xiàn)了生理性和病理性心臟重塑的新概念，一般認為適宜的刺激(如中等強度的耐力運動)可引起生理性心臟重塑，而不適宜的刺激(如高血壓或大強度的力量訓(xùn)練)會導(dǎo)致病理性心臟重塑乃至發(fā)生心力衰竭［7］。

2.1.1 心臟結(jié)構(gòu)的改變

心室是心臟重塑的重點部位，不同性質(zhì)的刺激造成心室結(jié)構(gòu)重塑的表型不同［8］。心室構(gòu)型的改變主要表現(xiàn)為心腔增大或心室壁增厚，舒張功能減退，最終導(dǎo)致心力衰竭［9］。心臟構(gòu)型改變的獨立因素包括心臟機械負荷變化、血流動力學(xué)變化及心臟內(nèi)分泌功能變化［7］。

2.1.2 心臟細胞重塑

適宜的刺激可導(dǎo)致心肌細胞毛細血管增多，形成生理學(xué)心臟重塑;而不適宜的刺激會造成心肌細胞數(shù)量減少(由凋亡和(或)壞死導(dǎo)致)，由于凋亡和(或)壞死導(dǎo)致心肌細胞數(shù)量降低和剩余細胞的失代償性肥大將最終導(dǎo)致心臟間質(zhì)細胞纖維化，舒張功能下降［10］。

2.1.3 心臟內(nèi)分泌功能變化

心臟功能的改變，還表現(xiàn)在其內(nèi)分泌功能的重塑。其包括以下六個環(huán)節(jié):(1)刺激信號的產(chǎn)生。(2)自分泌和(或)胞外刺激的形成。(3)胞外刺激的跨膜信號傳導(dǎo)。(4)心血管調(diào)節(jié)肽的分泌，誘發(fā)心肌初級應(yīng)答基因表達。(5)初級應(yīng)答基因的表達，進而調(diào)控次級應(yīng)答基因的表達。(6)次級應(yīng)答基因的表達，通過信號傳導(dǎo)通路的級聯(lián)反應(yīng)，蛋白合成增多，心肌細胞體積增大，形成心肌肥大［5］。

2.2 運動心臟重塑機制

運動心臟重塑的刺激信號包括機械牽拉和神經(jīng)－體液因素［11］。機械牽拉主要是指運動刺激，適宜的運動刺激可導(dǎo)致心臟生理性重塑，表現(xiàn)為心肌細胞體積增大，收縮能力增強，而不適宜的運動刺激則可導(dǎo)致心臟病理性重塑，表現(xiàn)為心肌細胞纖維化增多，細胞核溶解消失，線粒體腫脹，心肌細胞閏盤局部擴張，心肌收縮能力下降，心臟舒張功能受損等病理改變［12］。神經(jīng)－體液因素主要是指心臟內(nèi)分泌功能的改變，如心鈉素、血管緊張素、降鈣素基因相關(guān)肽等心血管調(diào)節(jié)肽可經(jīng)過信號傳導(dǎo)通路及相關(guān)耦聯(lián)，誘發(fā)原癌基因和次級應(yīng)答基因表達的改變，最終產(chǎn)生運動心臟結(jié)構(gòu)與功能的重塑［13］。需要注意的是，這些物質(zhì)在病理性心臟肥大中也是刺激信號，如AngⅡ的過表達會誘導(dǎo)充血性心力衰竭及其它心肌病的發(fā)生［14］?？傮w來看，運動心臟重塑機制主要包括基因表達的再編碼和蛋白合成調(diào)節(jié)兩種類型。

2.2.1 基因表達的再編碼

在心肌肥大中，心肌必須上調(diào)表達一些基因，包括心肌細胞的編碼部分以及和生長相關(guān)的各種應(yīng)激性基因;并下調(diào)一部分其他基因表達，其反應(yīng)的特征是重新建立一個基因程序，而這主要是由心肌細胞膜上的四種信號開關(guān)負責(zé)啟動相關(guān)再編碼程序:G蛋白偶聯(lián)受體開關(guān);具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體開關(guān);非受體酪氨酸激酶的細胞因子受體開關(guān)和離子通道信號開關(guān)［5］。

(1)G蛋白偶聯(lián)受體開關(guān)。

由G蛋白偶聯(lián)受體開關(guān)的信號通路包括①cAMP信號通路:β腎上腺素能受體、胰高血糖素受體與G蛋白偶聯(lián)后，通過cAM P信號通路，磷酸化靶蛋白。②磷脂酰肌醇信號通路:血管緊張素II受體G蛋白耦聯(lián)后，激活細胞膜上的磷脂酶C，催化磷脂酰二磷酸肌醇水解生成三磷酸肌醇和甘油二酯，三磷酸肌醇促進Ca2+釋放后加速蛋白激酶 C活化，激活MAPK通路，促進靶基因轉(zhuǎn)錄和細胞的增殖、肥大［15］。

(2)具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體。

受體酪氨酸激酶是最大的一類酶聯(lián)受體，主要通過ras基因調(diào)節(jié)細胞增殖分化，促進細胞存活，其作用機制大體如下:受體酪氨酸激酶與配基結(jié)合后，受體而聚化，激活自身活性，通過ras基因激活MAPKKK，最終激活MAPK，進而開啟細胞內(nèi)一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響基因轉(zhuǎn)錄和應(yīng)答［16］。

(3)非酪氨酸蛋白激酶型受體。

最近研究證實，血管緊張素II的 AT1受體亦可活化非受體型酪氨酸蛋白激酶中的Janus激酶，而啟動JAK/STAT信號途徑［17］。Janus激酶可以磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子，使其異位至細胞核內(nèi)，通過與靶基因特異性結(jié)合而改變基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)蛋白合成效率。

(4)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶及其介導(dǎo)的信號途徑。

細胞內(nèi)鈣離子濃度升高是心肌細胞肥大過程中的一個重要的獨立因素［18］。鈣離子還可激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Calcineurin，CaN)依賴的信號通路，該通路在心臟發(fā)育和疾病發(fā)展中起到重要作用［19］。Ca2+通過與CaM和調(diào)節(jié)亞基(CnB)實現(xiàn)對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/活化T細胞核因子通路的活化。磷酸化的活化T細胞核因子異位至細胞核，活化與免疫早期反應(yīng)有關(guān)的基因，從而導(dǎo)致心肌肥大。當(dāng)細胞內(nèi)處于鈣超載條件下，中性蛋白酶(calpain)被激活，它可降解CaN的抑制蛋白末端形成小分子肽，對CaN的抑制作用減弱，活性增強，心肌發(fā)生病理重構(gòu)［20］。

2.3 蛋白合成的調(diào)節(jié)途徑

運動性心肌肥大的另一個關(guān)鍵因素就是蛋白合成的上調(diào)。這是通過兩條復(fù)雜而又相互聯(lián)系的途徑實現(xiàn)的:PI3K/Akt途徑和mTOR途徑。這兩條通路決定了生物體的細胞、器官和個體的大小，通過對各種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)制來調(diào)節(jié)蛋白的合成。

2.3.1 PI3K/PKB 途徑

PI3K在細胞的有絲分裂、存活、分化、細胞骨架的構(gòu)型與重塑以及囊胞運輸中起著重要作用［5］。PI3K分為三大類，其中1型PI3K功能最為重要，具有類脂激酶和蛋白激酶活性［21］。作為該通路的關(guān)鍵因子，蛋白激酶B(PKB)以依賴于PI3K的方式被活化。在胞外信號刺激下，PKB與位于質(zhì)膜的磷脂酰肌醇三磷酸結(jié)合，隨后PKB的激酶結(jié)構(gòu)域活性環(huán)中的Thr308位點和C端疏水模序中的Ser473位點發(fā)生磷酸，從而完全活化PKB［22］。PKB 在激活mTOR、p70S6k以及蛋白翻譯機制中起到重要作用，在PKB過表達的大鼠中，心肌出現(xiàn)明顯的肥大。

2.3.2 mTOR 途徑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapalllycin，mTOR)是一種非典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其主要通過以下兩種方式控制細胞內(nèi)蛋白合成的上調(diào):一是上調(diào)細胞內(nèi)相關(guān)基因的翻譯和轉(zhuǎn)錄;二是抑制大分子蛋白的自我吞噬及mRNA降解［23］?，F(xiàn)有研究證實，耐力訓(xùn)練可以激活骨骼肌中AMPK表達上調(diào)，抑制mTOR蛋白合成，造成骨骼肌合成受限，而抗阻訓(xùn)練則激活PKB/mTOR的通路，使骨骼肌合成增多［23］。mTOR的上游信號調(diào)控因子包括:(1)PI3K/PKB依賴性途徑，PI3K磷酸化 PIP2使其轉(zhuǎn)化為PIP3，導(dǎo)致PKB被激活，磷酸化的PI3K/PKB進而激活其下游信號因子mTOR。(2)非PI3K/Akt依賴性途徑:營養(yǎng)物質(zhì)、能量對mTOR的調(diào)節(jié)主要通過非PI3K/Akt依賴性途徑［24］。營養(yǎng)物質(zhì)和能量可以直接作用于mTOR，并磷酸化其兩個下游信號因子:(1)真核起始因子4E，是一種翻譯起始因子，在mRNA翻譯中發(fā)揮著重要作用，并參與mRNA從細胞核進入細胞質(zhì)的過程［25］。(2)p70S6K，p70S6K是一種核糖體蛋白激酶，可以控制翻譯起始，調(diào)控細胞周期，增強蛋白質(zhì)合成［25］。

3 心臟局部AngⅡ與運動心臟重塑

3.1 心血管調(diào)節(jié)肽與運動心臟重塑

神經(jīng)－體液因素在運動心臟重塑過程中發(fā)揮重要作用，只有同時滿足以下幾個條件的心血管調(diào)節(jié)肽才能參與運動心臟重塑的過程［5］:(1)由心臟本身合成并分泌。(2)與特異性受體結(jié)合，在心臟重塑中發(fā)揮特殊作用。(3)存在抑制該物質(zhì)活性的機制。(4)存在相應(yīng)的拮抗劑或激動劑，調(diào)節(jié)其活性。

3.2 心臟局部AngⅡ在運動心臟重塑中的作用機制

AngⅡ在運動心臟重塑過程中扮演了重要角色［2］。心臟局部AT1R是心臟局部Ang II功能的主要介導(dǎo)者，其主要分布在心肌細胞細胞質(zhì)、細胞膜以及冠狀動脈血管平滑肌上［5］。Ang II與AT1R特異性結(jié)合后，激活G蛋白偶聯(lián)受體信號通路，信號經(jīng)跨膜傳遞后，可增強細胞內(nèi)原癌基因等轉(zhuǎn)錄因子活性，對AT1R的轉(zhuǎn)錄表達進行調(diào)控，減少AT1R的含量。我們前期的研究發(fā)現(xiàn):AT1R在心肌細胞中含量的降低，可避免心肌細胞失代償?shù)牟±硇苑蚀?而AT1R在冠脈血管平滑肌上含量的降低，可避免冠脈過度收縮，緩解心肌細胞在運動過程中的缺血缺氧，從而減弱心肌細胞在運動中產(chǎn)生的細微損傷［2］。AT2R的結(jié)合點主要位于心肌間質(zhì)，在成纖維細胞中呈優(yōu)勢表達，可通過多重機制發(fā)揮其舒血管作用［26］。另外，AT1R的下調(diào)也與局部血液Ang II含量上升有關(guān)，最新的研究表明，在慢性心衰的病人中，血漿Ang II含量顯著升高可以降低AT1R的表達，起到對心衰的改善作用。結(jié)合前期研究可以認為心臟局部Ang II表達的上調(diào)和AT1R表達的下調(diào)應(yīng)該是心臟重塑過程中的自我保護機制，可以保證心臟在運動過程中的能量代謝需求。

3.3 Ang II相關(guān)的信號通路

一般認為，血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的途徑分為兩類:G蛋白耦聯(lián)通路和非G蛋白耦聯(lián)通路，但更多的數(shù)據(jù)表明，除了激活G蛋白耦聯(lián)通路，AngⅡ還可以通過激活NADPH氧化酶，產(chǎn)生活性氧;通過激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，促使心肌肥大。當(dāng)RAS或AngⅡ受到過度刺激后，以上細胞生長和肥大的信號通路被激活，有助于心血管疾病的發(fā)生，產(chǎn)生心臟重塑［27］。

3.3.1 G蛋白耦聯(lián)通路

G蛋白耦聯(lián)通路是AngⅡ發(fā)揮效應(yīng)的最常見的效應(yīng)通路，當(dāng) AngⅡ與 AT1受體結(jié)合后，AT1受體可與Gαq/11、Gα12/13和Gβy 形成復(fù)合體，分別激活下游信號分子磷脂酶C、磷脂酶A2和磷脂酶D［28］。磷脂酶C的激活可產(chǎn)生三磷酸肌醇和二酰甘油。三磷酸肌醇與肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合后，可以打開一條通路，使Ca2+從肌漿網(wǎng)中流入細胞質(zhì)，Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合后，激活肌球蛋白輕鏈激酶，進而磷酸化肌球蛋白輕鏈，提高肌球蛋白與肌動蛋白的相互作用，從而促使血管平滑肌細胞收縮［30］;二酰甘油活化蛋白激酶C不僅能增加細胞收縮時的PH值，更能作為效應(yīng)器參與到Ras/Raf/MEK/ERK信號通路的活化中，這些下游分子有助于經(jīng)AT1受體作用的血管收縮和細胞生長作用［29］。磷脂酶A2的激活可導(dǎo)致花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物20碳－四烯酸的產(chǎn)生，20碳－四烯酸能通過促進Ca2+進入細胞質(zhì)，調(diào)節(jié)AngⅡ誘導(dǎo)的血管收縮［29］。

3.3.2 氧化應(yīng)激途徑

研究表明，氧化應(yīng)激與酪氨酸激酶、磷酸酶誘導(dǎo)的炎癥基因表達、血管內(nèi)皮功能調(diào)控、血管平滑肌細胞生長和細胞外基質(zhì)形成有關(guān)［30］。AngII在氧化應(yīng)激信號調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中起到核心作用，通過激活細胞膜上的NADPH氧化酶，產(chǎn)生超氧化物和過氧化氫，從而實現(xiàn)AngII功能的多效性:p38MAPK，蛋白激酶B、Src蛋白和表皮生長因子受體的激活均需要活性氧的參與，而活性氧又需AngII的激活。AngII與活性氧的相互作用會使內(nèi)皮細胞分泌功能受損，導(dǎo)致心肌細胞和血管結(jié)構(gòu)和功能特性的變化，在心臟重塑中起重要作用［31］。

3.3.3 絲裂原活化蛋白激酶信號通路

細胞蛋白質(zhì)的合成、代謝和轉(zhuǎn)運，基因表達和細胞生長增長都依賴激絲裂素活化蛋白激酶信號通路。細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶是最具代表性的絲裂原活化蛋白激酶信號通路，AngⅡ可通過激活ERK或JNK來活化c－myc、c－jun、c－fos等原癌基因。原癌基因受到相應(yīng)的刺激信號后，其表達顯著增加，然后迅速回調(diào)到原有水平，反應(yīng)短暫而迅速［32］。實驗證明，AngⅡ是一種高效的促心肌肥厚因子，它能誘導(dǎo)心肌細胞中原癌基因含量升高，激活次級應(yīng)答基因表達，開始心臟重塑過程。在心肌細胞中，主要表現(xiàn)為AngII與AT1R結(jié)合，激活磷脂酶C，水解產(chǎn)生二?；视秃腿姿峒〈?，二?；视屠^而激活蛋白激酶C，蛋白激酶C通過活化Raf－1而活化絲裂原活化蛋白激酶［5］。而在間質(zhì)細胞中，AngII與AT1R結(jié)合后，通過Gibg→ Src→ Shc→Grb2→ Ras→Raf－1→絲裂原活化蛋白激酶激酶→絲裂原活化蛋白激酶引起心肌肥大。

3.3.4 血管緊張素II與PI3K信號通路

經(jīng)血管緊張素II的PI3K信號傳導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)血管平滑肌功能中扮演關(guān)鍵角色。心臟局部血管緊張素II通過調(diào)控PI3Kγ的表達來控制血管L型電壓門控鈣離子通道，通過鈣離子外流和內(nèi)流調(diào)節(jié)血管平滑肌的興奮收縮偶聯(lián)［5］。而在心肌細胞中，局部血管緊張素II通過調(diào)控PI3Kγ的表達上調(diào) ras基因，繼而激活NADPH氧化酶復(fù)合物，產(chǎn)生大量活性氧簇，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致心肌病理性肥大。

3.3.5 蛋白激酶C及其介導(dǎo)的信號途徑

蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是一個絲/蘇氨酸激酶大家族，受磷脂來源的第二信使活化。多種肥大刺激均可直接活化一種或多種磷脂酶，釋放出二酰甘油(DAG)，外源性轉(zhuǎn)化生長因子與PKC上的DAG結(jié)合位點相互作用，從而活化PKC［33］，PKC作為心肌細胞肥大信號通路中的一個重要限速開關(guān)，對心肌細胞肥大起到重要作用，心臟中PKC－A是最重要的分型，通過細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)依賴信號途徑調(diào)節(jié)心肌肥大性生長的生理過程［34］;PKC－B可激活心臟的房鈉肽和β肌球重鏈的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)化。PKC的活化可能從以下幾個方面引起心肌細胞肥大:(1)心肌蛋白合成增加，(2)引起鈣離子濃度增加;

3.3.6 絲裂素活化蛋白激酶及其介導(dǎo)的信號途徑

絲裂素活化蛋白激酶又稱細胞外信息調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase，ERKs)。激活的ERKs能轉(zhuǎn)入核內(nèi)，引起c－fos和c－myc等轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化調(diào)節(jié)基因表達，促進蛋白質(zhì)合成和心肌細胞的肥大［35］。應(yīng)激活化蛋白激酶(stress－activated protein kinase，SAPK)和蛋白激酶p38(p38 MAPK)可被多種肥大刺激活化，但p38 kinase誘導(dǎo)心肌細胞出現(xiàn)特征性肥大反應(yīng)的信號傳導(dǎo)途徑與MAPK中其他轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有所不同［36］。

4 運動心臟重塑的性質(zhì)判斷

對于大部分競技運動員和健身愛好者而言，運動造成的心臟肥大是一種生理性的適應(yīng)改變，但對于小部分人群來說，運動性心肌肥大伴隨著一些諸如迷走神經(jīng)張力增高，出現(xiàn)非竇性心動過緩、心律不齊，文氏型房室傳導(dǎo)阻滯以及非持續(xù)性室性心動過速等心血管功能的異常改變，存在發(fā)生猝死的潛在可能［5］。有研究指出，長時間中小強度的耐力運動會造成心臟短暫的可逆性的心功失調(diào)，心肌細胞凋亡、壞死。因此，運動心臟重塑在未發(fā)生一些趨向于病理性改變之前，可以認為是一種生理性的適應(yīng)改變，但其的確具有潛在的向一些心血管疾病發(fā)展的風(fēng)險，尤其是力量訓(xùn)練導(dǎo)致的心臟增大，其預(yù)后往往不良，幾乎不會造成心臟生理性的適應(yīng)改變［13］。因此，我們認為運動性心肌肥大處于完全的生理性肥大和病理性肥大之間的灰色地帶，屬于嚴(yán)格意義的“生理改變之下、病理改變之上”［5］。

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