梁娟芳，郭君偉，付 寶，劉越澤(山西醫(yī)科大學(xué)圖書館，太原 0000;山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院;山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院人事科;通訊作者，E-mail:yuezeliu@6.com)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)，又叫老年性癡呆，是一種漸進(jìn)性神經(jīng)功能退行性疾病，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能［1］。目前該病病因尚不明確，普遍認(rèn)為是一種與遺傳、環(huán)境等多種因素相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。治療方面目前對(duì)癡呆尚無(wú)特效療法，主要是藥物治療、心理或社會(huì)行為治療［2］。某臨床實(shí)踐指南中指出，目前還缺乏西藥聯(lián)合中藥治療癡呆療效優(yōu)于單一療法的研究證據(jù)［3］。本研究對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療AD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized clinical trial，RCT)進(jìn)行meta分析，以期為臨床決策提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

中西醫(yī)結(jié)合治療AD患者的RCT文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，檢索日期截至2013年9月。使用“中西醫(yī)結(jié)合”“阿爾茨海默病”“老年性癡呆”等檢索詞進(jìn)行關(guān)鍵詞檢索;在文中含有“隨機(jī)”、“分組”即視為RCT。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①原始文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②原始文獻(xiàn)為服用中藥湯劑/中成藥+西藥與服用單一藥種的對(duì)照;③原始文獻(xiàn)中有明確的AD公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 療效評(píng)定

療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)確定，顯效:治療后積分提高＞5分，生活自理，回答問(wèn)題正確，神志清醒;有效:積分提高1-4分，生活基本自理，回答問(wèn)題總是基本正確，反應(yīng)遲鈍;無(wú)效:積分提高＜1分或較治療前降低，生活不能自理，回答問(wèn)題不夠正確，神志呆傻。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照J(rèn)adad量表［4］對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，主要考慮隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與撤出。其中，1-3分視為低質(zhì)量，4-7分視為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan5.0軟件。對(duì)入選的文獻(xiàn)進(jìn)行處理后，根據(jù)森林圖結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若所得P≥0.1，各研究間一致性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。然后計(jì)算總效應(yīng)值Z、OR值和95%的可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

2.1.1 對(duì)照組為單純服用西藥的文獻(xiàn)情況 通過(guò)以上檢索策略共檢出相關(guān)文獻(xiàn)93篇。經(jīng)剔重，篩選后，納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)13篇，患者共計(jì)937例。所有納入文獻(xiàn)都提到了隨機(jī)分組，但只有3篇文獻(xiàn)交待了具體的隨機(jī)方法，其余隨機(jī)分組方法不清楚;均未報(bào)告隨機(jī)方案的隱藏;均未描述失訪及退出病例;全部文獻(xiàn)中均無(wú)“盲法”字樣;藥物方面，治療組使用自擬中藥湯劑/中成藥+西藥，對(duì)照組則只使用西藥;有3篇文獻(xiàn)有藥物不良反應(yīng)的描述。按Jadad評(píng)分所納文獻(xiàn)都為低質(zhì)量研究。納入文獻(xiàn)情況見表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本情況Table 1 General information of the included studies

2.1.2 對(duì)照組為單純服用中藥的文獻(xiàn)情況 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)5篇。經(jīng)剔重，篩選后，納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)2篇，患者共計(jì)87例。納入文獻(xiàn)情況見表2。

2.2 療效比較

2.2.1 對(duì)照組為單純服用西藥的文獻(xiàn)結(jié)果 納入的13篇研究文獻(xiàn)中，治療有效人數(shù)在實(shí)驗(yàn)組(n=483)和對(duì)照組(n=454)分別為411例和317例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 χ2=3.55，P=0.99，可以認(rèn)為 13個(gè)研究不存在異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型?？傂?yīng)測(cè)定結(jié)果Z=5.83，P ＜0.000 01，在治療AD 的療效上，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，OR=2.69，95%可信區(qū)間為［1.93-3.76］，可知中西醫(yī)結(jié)合治療 AD 的療效優(yōu)于單純用西藥治療(見圖1)。

表2 納入研究的文獻(xiàn)基本情況Table 2 General information of the included studies

圖1 13篇文獻(xiàn)中中西醫(yī)與西藥治療AD療效比較的森林圖Figure 1 The forest plot of the clinical efficacy of combined Chinese and Western medicine versus Western medicine in treatment of patients with Alzheimer disease in 13 articles

根據(jù)圖1數(shù)據(jù)繪制的漏斗圖基本對(duì)稱，提示納入的文獻(xiàn)無(wú)顯著發(fā)表性偏倚(見圖2)。

2.2.2 對(duì)照組為單純服用中藥的文獻(xiàn)結(jié)果 納入的2篇研究文獻(xiàn)中，治療有效人數(shù)在實(shí)驗(yàn)組(n=75)和對(duì)照組(n=52)分別為67和37例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 χ2=0.19，P=0.49，可以認(rèn)為 2 個(gè)研究不存在異質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型?？傂?yīng)測(cè)定結(jié)果 Z=2.31，P=0.02，在治療 AD 的療效上，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，OR=3.09，95%可信區(qū)間為［1.19-8.02］，可知中西醫(yī)結(jié)合治療AD的療效優(yōu)于單純用中藥治療(見圖3)。

由于納入分析的研究?jī)H2篇，未進(jìn)行漏斗圖分析，有待更多的RCT進(jìn)行有無(wú)發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)。

圖2 13篇文獻(xiàn)中中西醫(yī)與西藥治療AD療效比較的漏斗圖Figure 2 The funnel plot of the clinical efficacy of combined Chinese and Western medicine versus Western medicine in treatment of patients with Alzheimer disease in 13 articles

圖3 2篇文獻(xiàn)中中西醫(yī)與中藥治療AD療效比較的森林圖Figure 3 The forest plot of the clinical efficacy of combined Chinese and Western medicine versus Chinese herb in treatment of patients with Alzheimer disease in 2 articles

3 討論

隨著人口老齡化，癡呆已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一，帶來(lái)嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。其中，阿爾茨海默病是癡呆中最常見的一種。中醫(yī)并沒(méi)有關(guān)于AD的直接記載，但綜合臨床表現(xiàn)，其屬于中醫(yī)癡呆、呆病、善忘等范疇。中醫(yī)認(rèn)為老年癡呆病位在腦，與腎、心、脾、肝等功能密切相關(guān)，其關(guān)鍵在于腎，多屬本虛標(biāo)實(shí)證［20］。

在目前的AD臨床治療中，主要還是以西藥為主，因其能夠很快控制癥狀。但西藥毒副作用大，易出現(xiàn)依賴性，不宜長(zhǎng)期用藥。在本次納入的研究中，單用西藥治療的對(duì)照組有一些病例出現(xiàn)耳刺痛、耳癢、眩暈等不良反應(yīng)，調(diào)整藥量后不良反應(yīng)減弱或停止，而實(shí)驗(yàn)組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。中藥毒副作用小，可以長(zhǎng)時(shí)間服用，但起效慢。本次meta分析顯示，中西藥結(jié)合治療AD的療效優(yōu)于單純中藥或西藥治療，分析其原因可能為中醫(yī)注重整體觀念，改善患者的機(jī)體狀態(tài)，平衡陰陽(yáng)，培元固本，降低西藥的副作用;而西藥從微觀上改善遞質(zhì)，改善智能;兩者結(jié)合，可以起到一定互補(bǔ)作用，故中西醫(yī)結(jié)合治療取得了較好的療效［21］。中西醫(yī)結(jié)合臨床治療除藥物外，心理行為的治療與康復(fù)護(hù)理也極為重要。

雖然本文meta分析初步表明中西醫(yī)結(jié)合治療AD的療效優(yōu)于單純中藥或西藥治療。但需要指出的是，meta分析本身也有一定的局限性:納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低。雖然所有納入的研究都提及隨機(jī)分組，但是極少描述隨機(jī)化方法及隨機(jī)方案的隱藏，同時(shí)未使用盲法，存在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能。另外，近年來(lái)，循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)疾病的終點(diǎn)結(jié)局，也就是疾病的最終結(jié)局，是患者及研究者對(duì)于疾病的發(fā)展最為關(guān)注的臨床事件，如死亡、骨折、痊愈等。本文納入的研究以治療前后生活能力的改變、MMSE評(píng)分等的改變?yōu)榀熜卸?biāo)準(zhǔn)，但由于觀察時(shí)間較短，缺乏死亡率等重要終點(diǎn)指標(biāo)的觀察資料。因此，還需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)全面的、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

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