陸姝歡，余超，李翔宇，周強(qiáng)，陳祥松 ，張玉良，肖應(yīng)國(guó) ，汪志明，*

（1.嘉必優(yōu)生物工程（武漢）有限公司，湖北武漢430073，2.湖北省營(yíng)養(yǎng)化學(xué)品生物合成工程技術(shù)研究中心，湖北武漢430223，3.中科院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院等離子體物理研究所，安徽合肥230000）

1 花生四烯酸發(fā)酵產(chǎn)業(yè)發(fā)展歷史

花生四烯酸（arachidonicacid，ARA），屬于 omega-6系列多不飽和脂肪酸，其結(jié)構(gòu)為全順式-5，8，11，14-二十碳四烯酸，是前列腺素生物合成的起始物之一[1]?；ㄉ南┧嶙鳛槿祟惓砷L(zhǎng)的必需脂肪酸之一，對(duì)于人體健康具有重要作用，尤其是對(duì)嬰幼兒的生長(zhǎng)發(fā)育具有特殊意義。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）和聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織（FAO）在1995年《脂肪、油脂與人類營(yíng)養(yǎng)》的聯(lián)合專家報(bào)告中，對(duì)花生四烯酸的攝入做出正式推薦。我國(guó)衛(wèi)生部、美國(guó)FDA均批準(zhǔn)了微生物來(lái)源的ARA在功能食品以及嬰幼兒配方食品中的應(yīng)用。目前，全世界已有70多個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)在嬰幼兒配方食品中添加ARA和DHA。ARA作為食品營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑，推動(dòng)了國(guó)內(nèi)嬰幼兒配方食品的升級(jí)換代，提升了國(guó)內(nèi)奶粉行業(yè)產(chǎn)品的品質(zhì)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

早期的ARA一般從動(dòng)物肝臟或蛋黃中獲得，但其含量非常低（約0.2%，質(zhì)量分?jǐn)?shù)），無(wú)法滿足市場(chǎng)需求。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一些低等真菌能夠生產(chǎn)多飽和脂肪酸[2]，尤其是毛霉目的真菌，最先嘗試?yán)谜婢a(chǎn)γ－亞麻酸的是在日本[3]，上世紀(jì)九十年代，美國(guó)馬泰克公司及日本三得利公司開始研究高山被孢霉發(fā)酵生產(chǎn)花生四烯酸。這種經(jīng)誘變選育后的真菌能代謝并積聚超過40%（w/w）的花生四烯酸于菌絲體中。1995年美國(guó)馬泰克公司通過發(fā)酵法生產(chǎn)得到ARA的產(chǎn)品，使得工業(yè)化生產(chǎn)的ARA得以應(yīng)用[4]。同期，日本三得利公司也獲得了被孢霉屬微生物油的制備方法[5]。而此時(shí)中國(guó)的發(fā)酵法生產(chǎn)ARA的研究以及生產(chǎn)仍處于空白。1999年，我國(guó)衛(wèi)生部將ARA列為允許使用的營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑的新增品種，正式批準(zhǔn)了ARA在嬰兒配方食品中的添加。同年，武漢烯王生物工程有限公司率先從中科院引進(jìn)發(fā)酵法生產(chǎn)ARA技術(shù)，并在中國(guó)實(shí)現(xiàn)了ARA項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化，填補(bǔ)了我國(guó)在這一領(lǐng)域的空白。中國(guó)在ARA的產(chǎn)業(yè)從無(wú)到有，所建湖北工廠目前仍是亞洲最大的ARA單品生產(chǎn)基地。

2 ARA發(fā)酵技術(shù)現(xiàn)狀

近十年來(lái)，大量研究工作在高產(chǎn)穩(wěn)定菌株的獲得及發(fā)酵工藝優(yōu)化等領(lǐng)域展開，涉及菌種誘變、培養(yǎng)基優(yōu)化、發(fā)酵工藝改進(jìn)、發(fā)酵前體添加、合成代謝路徑等方面。2002年，Yuan等利用離子束注入生物技術(shù)對(duì)M.alpina進(jìn)行誘變，篩選到高產(chǎn)菌株I49-N18，并進(jìn)行了50 t罐發(fā)酵試驗(yàn)，ARA產(chǎn)量達(dá)到5.11 g/L[6]。余增亮等利用離子束誘變的方法獲得高產(chǎn)誘變菌株，并將其發(fā)酵生產(chǎn)放大200 t的規(guī)模，產(chǎn)量能達(dá)到8.97 g/L[7]。Lan等報(bào)道了通過添加谷氨酸鈉，提高生物量和ARA的產(chǎn)量，并在研究中發(fā)現(xiàn)谷氨酸鈉增加了G6PDH的活性，提高了戊糖磷酸途徑的通量，從而增加NADPH含量，為脂質(zhì)等的合成提供更多的還原力[8]。Jang等研究發(fā)現(xiàn)淀粉、硝酸鉀、酵母提取物是最佳的碳氮源，而最佳C/N比為2：1，同時(shí)發(fā)現(xiàn)添加亞麻籽油可大幅度提高ARA產(chǎn)量[9]。Koizumi等考察了氨基酸的添加對(duì)菌絲形態(tài)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)添加丙氨酸和纈氨酸可促進(jìn)M.alpina菌絲增長(zhǎng)，而谷氨酸鈉則促進(jìn)菌絲簇核心的形成[10]。Wynn等通過代謝途徑研究發(fā)現(xiàn)蘋果酸脫氫酶催化的反應(yīng)提供NADPH用來(lái)合成脂類；ARA合成的限速步驟是從（18：3 n-6）到（20：3 n-6）的合成[11]?？梢娡ㄟ^菌株誘變、改變碳氮源種類、碳氮比或者發(fā)酵過程添加離子、氨基酸、不飽和脂肪酸等手段均可在一定程度上提高產(chǎn)率產(chǎn)量。Higashiyama等利用M.alpina 1S-4菌株在10 t的發(fā)酵罐上進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)，生產(chǎn)周期為8d，得到ARA產(chǎn)率為10.9g/L，生產(chǎn)速率為1.36g/L/d[12]。在國(guó)內(nèi)，嘉必優(yōu)生物工程公司在利用M.alpina I49-N 18發(fā)酵生產(chǎn)ARA過程中，通過向發(fā)酵培養(yǎng)基中補(bǔ)充添加800 mg/kg～ 1000 mg/kg磷酸鹽，600 mg/kg～ 1000 mg/kg谷氨酸鈉鹽、0.04%～0.12%植物油獲得較高產(chǎn)量的ARA，將此工藝放大后，生產(chǎn)周期為7d，得到ARA得率為10g/L[13]，這是迄今為止在超大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)上所報(bào)道的最高產(chǎn)量。表1給出了目前有報(bào)道的高山被孢霉發(fā)酵生產(chǎn)ARA的發(fā)酵情況。

表1 高山被孢霉生產(chǎn)ARA發(fā)酵產(chǎn)量表Table 1 ARA productivity of M.alpina

盡管在實(shí)驗(yàn)室研究出大量的ARA發(fā)酵新工藝和新方法，提高了ARA的產(chǎn)量，但在大規(guī)模生產(chǎn)上應(yīng)用仍有較多的限制，如不能獲得穩(wěn)定的產(chǎn)量水平、投入產(chǎn)出比不合理、大規(guī)模工藝過程控制難以實(shí)現(xiàn)、產(chǎn)品品質(zhì)下降等，使得這些新工藝新方法難以真正實(shí)現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用，因此工業(yè)化生產(chǎn)ARA的產(chǎn)量并沒有取得突破性的提高。要解決這些問題就必須突破傳統(tǒng)思維，開發(fā)新型生物技術(shù)。其中代謝流監(jiān)控是一個(gè)強(qiáng)有力的手段。它是研究生物體在不同環(huán)境下代謝物整體動(dòng)態(tài)變化的系統(tǒng)科學(xué)，這能為我們打開一個(gè)生物體代謝的“總瞰圖”。這是一種反向工程手段，能夠反向解析被研究對(duì)象的生理生化狀態(tài)與預(yù)設(shè)環(huán)境變化之間的關(guān)系[29]。代謝物是細(xì)胞調(diào)控如生長(zhǎng)，分化和防御反應(yīng)等生理過程的最終產(chǎn)物，它們的水平代表了生物體系對(duì)遺傳因子或環(huán)境因子的最終響應(yīng)。因此，研究某一過程中代謝水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)闡明其生理功能，了解其內(nèi)部反應(yīng)機(jī)制是非常重要的。通過研究各種外援刺激或外界條件變化等對(duì)生物體系的影響，從而從本質(zhì)上了解生物體對(duì)外部培養(yǎng)條件改變所作出的生理性反應(yīng)，這樣就無(wú)需照搬實(shí)驗(yàn)室所得到的優(yōu)化條件，而是根據(jù)這些高效體系的代謝響應(yīng)找到關(guān)鍵的代謝節(jié)點(diǎn)和調(diào)控點(diǎn)，就有可能在生產(chǎn)上實(shí)現(xiàn)精細(xì)調(diào)控，從而ARA產(chǎn)量獲得一定程度的提高。近年來(lái)已有一部分科學(xué)家開始將代謝流監(jiān)控手段應(yīng)用于發(fā)酵過程的調(diào)控中來(lái)。Meadows等將代謝流分析手段應(yīng)用于 1000 L的治療性重組蛋白發(fā)酵體系中，建立了一個(gè)大腸桿菌的生長(zhǎng)代謝模型，這個(gè)模型可用來(lái)預(yù)測(cè)通氣或補(bǔ)料等工藝參數(shù)改變對(duì)代謝及生產(chǎn)的影響[30]。而將GC-MS和PCA等技術(shù)應(yīng)用于高山被孢霉高產(chǎn)菌株的代謝研究也有所報(bào)道[31]。然而，目前還未有文獻(xiàn)報(bào)道將代謝流監(jiān)控手段應(yīng)用于生物發(fā)酵領(lǐng)域的工業(yè)大生產(chǎn)。

此外，ARA發(fā)酵過程是一個(gè)溶氧需求高、能耗較高的過程，通過模擬計(jì)算與反應(yīng)器內(nèi)部結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)與改造，優(yōu)化反應(yīng)器的溶氧供給與能量消耗，可以從全局上提高ARA發(fā)酵過程效率，降低單位產(chǎn)量能耗，也是未來(lái)工業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)。

3 ARA提煉工藝發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢(shì)

提煉工藝也是ARA大工業(yè)生產(chǎn)的必要環(huán)節(jié)，研究者們嘗試了多種方法進(jìn)行了ARA提煉工藝的創(chuàng)新和優(yōu)化。Tough等研究了實(shí)驗(yàn)室用共沸蒸餾法直接提取濕菌體，發(fā)現(xiàn)這種工藝相比傳統(tǒng)的兩步法（菌體冷凍干燥后再提?。└袃?yōu)勢(shì)[32]。朱敏等研究了菌體濕度對(duì)傳統(tǒng)的Bligh&Dyer工藝的提取得率的影響，并報(bào)導(dǎo)高山被孢霉?jié)窬w及干菌體的提取得率分別為27.6%及41.1%[33]。2010年，Catchpole等使用近臨界二甲醚萃取經(jīng)冷凍干燥的菌體，能得到30%的提取得率（相對(duì)于超臨界二氧化碳的23%）且用量比超臨界二氧化碳要少[34]。以上研究均為實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，但是其高山被孢霉提取研究所得到的結(jié)果并不理想，且不經(jīng)濟(jì)，難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。2011年南京工業(yè)大學(xué)尤江英等，研究多種酶組合水解高山被孢霉菌絲體，在實(shí)驗(yàn)室中獲得了超過100%的提取得率，遠(yuǎn)高于此前的報(bào)導(dǎo)[35]，該成果尚待應(yīng)用于生產(chǎn)。

然而，關(guān)于從菌絲體中提取及精煉油脂的研究并不深入，而且在油脂工業(yè)發(fā)展的初期，各工序都分開操作，一種工序只尋求達(dá)到自身最佳性能而極少考慮它對(duì)后續(xù)工序造成的影響。如油料干燥工序，如果只考慮自身處理能力達(dá)到最大，使用極高的溫度烘干油料，會(huì)對(duì)后續(xù)加工中油脂的質(zhì)量帶來(lái)極壞的影響。近年來(lái)加強(qiáng)了把各自孤立的工序轉(zhuǎn)變?yōu)槿^程工藝關(guān)聯(lián)協(xié)調(diào)的措施，從原料到餐桌產(chǎn)生更加完善的增值產(chǎn)品。在此轉(zhuǎn)變中，各操作工序相互關(guān)聯(lián)，各單一工序必須考慮它對(duì)整個(gè)加工的影響，同時(shí)每一個(gè)工序的作用都延伸到其他工序。傳統(tǒng)的植物油工業(yè)由此步入更加科學(xué)、更加協(xié)作的時(shí)代。微生物油脂誕生以來(lái)，以其高科技、不可替代性迅速占領(lǐng)高端特種油脂市場(chǎng)，也掀起了一股發(fā)酵研究熱潮，以追求最高發(fā)酵得率為終極目標(biāo)。但也因此可能犯了早期油脂工業(yè)的一個(gè)錯(cuò)誤——忽視了發(fā)酵工序?qū)罄m(xù)工序的影響。我們最終要得到的是發(fā)酵菌體細(xì)胞內(nèi)包含的油脂，而非菌體本身。關(guān)于酶解油料植物（或微生物）獲得細(xì)胞內(nèi)含物（油脂或其他代謝物）有許多報(bào)導(dǎo)，間接證明了細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)對(duì)提取效率的巨大影響。因此，發(fā)酵調(diào)控、菌絲生長(zhǎng)環(huán)境變化可能會(huì)顯著改變菌體的宏觀形態(tài)（如聚集狀態(tài)）及微觀結(jié)構(gòu)（如細(xì)胞壁組成及結(jié)構(gòu)），從而在相同的提取工藝下，得到較高的提取得率。嘉必優(yōu)公司在這方面的研究有實(shí)際的體會(huì)：在早期小規(guī)模發(fā)酵中，雖發(fā)酵得率不算高，但非常容易提取油脂，常規(guī)的提取工藝就能達(dá)到90%或更高的得率；而當(dāng)發(fā)酵規(guī)模擴(kuò)大數(shù)倍，且經(jīng)過調(diào)控達(dá)到更高的發(fā)酵得率后，所得干菌體非常難以浸出，提取工藝不斷改進(jìn)，仍與原來(lái)水平相差至少5個(gè)百分點(diǎn)。因此有必要將發(fā)酵工藝與提取工藝結(jié)合起來(lái)，通過代謝流監(jiān)控來(lái)尋找關(guān)鍵控制點(diǎn)，從而穩(wěn)定菌體發(fā)酵形態(tài)和細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，為提取工藝提供最適浸出菌體。

此外，還應(yīng)考慮其他先進(jìn)技術(shù)在提煉工藝中的綜合應(yīng)用。目前提煉ARA油脂的方法主要有傳統(tǒng)的菌體冷凍干燥后再提取的兩步法、共沸蒸餾法直接提取濕菌體、Bligh&Dyer法、超臨界二氧化碳萃取和近臨界二甲醚萃取等。但是以上實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的高山被孢霉提取研究所得到的結(jié)果并不理想，且不經(jīng)濟(jì)，難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。在工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模上，由于微生物細(xì)胞壁的特性，幾乎無(wú)法使用機(jī)械榨取方法獲得ARA油脂，一般采用的是傳統(tǒng)的溶劑浸出法。工藝上可分為單批浸出、罐組逆流浸出及連續(xù)逆流浸出等，效率逐步提高。但考慮到大部分ARA生產(chǎn)廠商產(chǎn)量并不大，效率最高的連續(xù)逆流浸出工藝由于設(shè)備過于龐大而并不適用。

浸泡過濾后得到混合油，需從中脫去溶劑才能得到ARA毛油。此脫溶操作占據(jù)了浸出成本的大部分，因?yàn)樾枰o大量溶劑升溫使其蒸發(fā)。在國(guó)內(nèi)，一部分廠商使用丁烷代替己烷，因?yàn)槎⊥橛懈偷姆悬c(diǎn)更容易從毛油中脫除，但也因?yàn)槎⊥槌叵聻闅鈶B(tài)，有更大的壓力，該工藝需要投入耐壓等級(jí)更高的容器、管路及設(shè)備。

4 ARA發(fā)酵廢棄物處理和利用

ARA發(fā)酵生產(chǎn)中產(chǎn)生的大量固液廢棄物，如菌體殘?jiān)ň桑┖驮斫堑?，仍具有較大的開發(fā)價(jià)值。但是，目前的處理手段主要是填埋處理，不僅增加了環(huán)境壓力，提高了運(yùn)營(yíng)成本，也浪費(fèi)了大量的資源。

目前國(guó)際上對(duì)發(fā)酵工業(yè)中菌粕的再利用研究取得了一系列成果。Lee等對(duì)賴氨酸的發(fā)酵廢物進(jìn)行電滲析處理獲得去礦物的飼料和硫酸銨，分別可以用作肥料和動(dòng)物飼料[36]。Vijayaraghavan等驗(yàn)證了谷氨酸棒桿菌發(fā)酵廢棄物作為生物吸附劑的可能性[37]。發(fā)酵廢棄物還能用作燃料、溶劑、塑料和食品等的生產(chǎn)[38]。將發(fā)酵菌粕以氮源形式重復(fù)進(jìn)入營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)環(huán)節(jié)的實(shí)驗(yàn)也取得了一定成果，Ghosh等以新鮮的青霉素濕菌渣為唯一氮源進(jìn)行青霉素的再發(fā)酵，發(fā)現(xiàn)發(fā)酵144 h，青霉素的效價(jià)比對(duì)照高出21%；此外青霉素濕菌渣作為氮源發(fā)酵后產(chǎn)生的二次菌渣仍能夠再次利用，如此反復(fù)利用5次，對(duì)青霉素效價(jià)影響不大[39]。除了能夠開發(fā)為飼料或肥料，ARA的工業(yè)菌粕的開發(fā)，還可以考慮內(nèi)部循環(huán)利用的可能性。由于菌粕是提油后的生物質(zhì)，理論上富含蛋白質(zhì)、碳水化合物及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且其營(yíng)養(yǎng)組成與菌體接近，可以作為酵母粉的替代物為發(fā)酵提供足夠的氮源和其他營(yíng)養(yǎng)的補(bǔ)充。此外，菌粕中的殘油與其他副產(chǎn)物，如殼聚糖等也可能在發(fā)酵過程中獲得重復(fù)利用和富集，從而提高產(chǎn)量。目前已有菌粕重復(fù)利用的研究申請(qǐng)了專利保護(hù)[40]。

ARA提煉過程中產(chǎn)生的皂腳因富含大量的磷脂型ARA而有較大的開發(fā)價(jià)值。與傳統(tǒng)的甘油三酯型ARA相比，磷脂型ARA具有更強(qiáng)的抗氧化能力，并可可為嬰幼兒大腦及神經(jīng)發(fā)育提供必須的磷脂。目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上尚未有磷脂型ARA產(chǎn)品面世，然而分析發(fā)現(xiàn)它具有較大的市場(chǎng)潛力。首先，目前在售的蛋黃型磷脂中具有1.8%～2.5%的磷脂型ARA，并將其作為重要營(yíng)養(yǎng)成分之一進(jìn)行功能性宣傳；其次，與ARA相提并論的多不飽和脂肪酸DHA，已有磷脂型產(chǎn)品，并取得了較好的銷售業(yè)績(jī)。美國(guó)最大的連鎖會(huì)員制倉(cāng)儲(chǔ)量販店costco目前在售的DHA產(chǎn)品共有13款，其中有一款“SchiffMegaRedExtra Strength 500 mg Omega-3 Krill Oil，80 Softgels”，因主要成分為磷脂型DHA，其單價(jià)顯著高于其他DHA產(chǎn)品。因此，磷脂型ARA不但具有較強(qiáng)的市場(chǎng)潛力，其附加值也更具吸引力。在增加經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)，還能降低排廢壓力，構(gòu)建環(huán)境優(yōu)化的綠色制造體系。

5 ARA國(guó)內(nèi)外專利申請(qǐng)和授權(quán)現(xiàn)狀

目前我國(guó)ARA產(chǎn)業(yè)在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)方面任重而道遠(yuǎn)，迄今為止，仍未形成足夠的力量突破相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘，這不但與國(guó)際專利申請(qǐng)數(shù)量大，力度強(qiáng)有關(guān)，也同中國(guó)廠商在行業(yè)發(fā)展前期對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重要性認(rèn)識(shí)不足有關(guān)系。圖1給出了ARA相關(guān)專利申請(qǐng)量的年份增長(zhǎng)情況。

圖1 ARA相關(guān)專利申請(qǐng)趨勢(shì)Fig.1 Trend analysis on patent applications of ARA

圖1可以看出中國(guó)最早的ARA相關(guān)專利誕生于1988年，是默里爾多藥物公司所申請(qǐng)的“氟化花生四烯酸衍生物”，其目的是藥物應(yīng)用以治療某些疾病。2000年以前，ARA相關(guān)的專利申請(qǐng)?jiān)鲩L(zhǎng)比較緩慢，ARA技術(shù)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)在國(guó)內(nèi)也處于萌芽期。在此期間申請(qǐng)的專利，主要涉及生產(chǎn)制造ARA的工藝，例如發(fā)酵，提煉，包埋等，另有部分專利涉及藥品、飼料方面的應(yīng)用。從2001年開始，隨著中國(guó)入世、ARA生產(chǎn)工藝的改進(jìn)及應(yīng)用領(lǐng)域的擴(kuò)展，其專利的增長(zhǎng)速度明顯加快，此期間的專利主要涉及ARA產(chǎn)品的制造工藝的改進(jìn)以及ARA產(chǎn)品在藥品、營(yíng)養(yǎng)品及嬰幼兒產(chǎn)品方面的應(yīng)用。

在全球范圍內(nèi)，花生四烯酸領(lǐng)域申請(qǐng)專利最多的三家企業(yè)分別為三得利、帝斯曼（DSM）及雀巢，其專利遍布中國(guó)、美國(guó)、歐洲、澳大利亞、加拿大和日本等國(guó)家，涉及到基因、菌種、發(fā)酵、提取、新劑型及應(yīng)用等多個(gè)領(lǐng)域。見圖2。

從圖2可以看出，ARA專利擁有量前十的申請(qǐng)人中，外資企業(yè)有8家，國(guó)內(nèi)僅有南京工業(yè)大學(xué)和蒙牛2家，且排名靠后。整體來(lái)看，在ARA領(lǐng)域，外資企業(yè)占據(jù)技術(shù)的主導(dǎo)地位。特別的，DSM公司在2010年完成對(duì)馬泰克公司的收購(gòu)后，無(wú)論是技術(shù)上還是市場(chǎng)占有率，均為本行業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者。

圖2 專利擁有數(shù)量排名前10位的機(jī)構(gòu)Fig.2 The top 10 institutions according to the number of patent applications

大量的專利構(gòu)成了我國(guó)產(chǎn)品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的非關(guān)稅壁壘，嚴(yán)重影響了國(guó)內(nèi)企業(yè)在這個(gè)領(lǐng)域的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。國(guó)內(nèi)企業(yè)必須通過關(guān)鍵技術(shù)的創(chuàng)新和突破，制定相應(yīng)的全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略，增強(qiáng)企業(yè)的自主創(chuàng)新能力，才能突破知識(shí)產(chǎn)權(quán)壁壘，實(shí)現(xiàn)全球化的目標(biāo)。當(dāng)前國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)中，知識(shí)產(chǎn)權(quán)的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)對(duì)產(chǎn)品國(guó)際化產(chǎn)生決定性的影響。我國(guó)花生四烯酸產(chǎn)業(yè)在國(guó)際化的道路上，始終受知識(shí)產(chǎn)權(quán)的局限，未能全面突破國(guó)際市場(chǎng)，這是我國(guó)自主研發(fā)技術(shù)未注重知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)工作的切膚之痛。因此，實(shí)現(xiàn)全面的核心關(guān)鍵技術(shù)突破和建立完善的知識(shí)產(chǎn)權(quán)體系，在國(guó)際上進(jìn)行知識(shí)產(chǎn)權(quán)的戰(zhàn)略布局，是我國(guó)花生四烯酸產(chǎn)業(yè)掃除知識(shí)產(chǎn)權(quán)障礙，走上國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)舞臺(tái)的現(xiàn)實(shí)需求。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上，我國(guó)花生四烯酸發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)業(yè)實(shí)踐已經(jīng)過了20余年的發(fā)展，已經(jīng)初具規(guī)模，在生產(chǎn)工藝和技術(shù)流程等方面也形成了大量的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。然而面對(duì)日益增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求，對(duì)眾多以發(fā)酵技術(shù)為基礎(chǔ)的ARA生產(chǎn)廠家而言，都面臨著一個(gè)急需解決的問題：如何進(jìn)一步優(yōu)化發(fā)酵過程，實(shí)現(xiàn)高效和穩(wěn)定的生產(chǎn)。而在以高產(chǎn)和穩(wěn)產(chǎn)目標(biāo)為導(dǎo)向的發(fā)酵技術(shù)研究過程中，從分子水平深入理解工業(yè)化生產(chǎn)過程中高山被孢霉的代謝變化規(guī)律已經(jīng)成為可能，這項(xiàng)技術(shù)在發(fā)酵工藝上的突破和推廣將對(duì)整個(gè)產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，包括發(fā)酵效能的提高、過程可控性加強(qiáng)、產(chǎn)率的穩(wěn)定性提升，以致廢棄物及污水排放的減少等，這些工作在生物發(fā)酵技術(shù)的發(fā)展中具有里程碑意義。完成花生四烯酸發(fā)酵生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)的創(chuàng)新，將為多不飽和脂肪酸類產(chǎn)品的開發(fā)和制造提供共性技術(shù)支持，是未來(lái)多不飽和脂肪酸系列產(chǎn)品的開發(fā)和國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)提前布局的戰(zhàn)略需求。也是工業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域開創(chuàng)戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)提供前沿關(guān)鍵技術(shù)的前瞻性需求。

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