秦偉 王婷

【摘要】細胞遷移在腫瘤轉移中起著重要作用，遷移的物質基礎是微絲、微管和中間絲。微絲、微管以及各種輔助蛋白一起維持著細胞遷移過程的動態(tài)平衡。許多信號分子都參與和調節(jié)了這個過程，如 Rho GTPases 家族、MAPK 家族的激酶和FAK 激酶等，它們共同組成了復雜的調控細胞遷移的信號網絡。本文主要綜述了細胞骨架及其在細胞遷移中的變化以及調控此種變化的分子機制。

【關鍵詞】細胞骨架；細胞遷移；綜述

【中圖分類號】R365【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2014）23-0024-02

1細胞骨架概況

細胞骨架是真核細胞中與維持細胞形態(tài)結構和細胞運動有關的纖維網絡，它決定著細胞的形態(tài)，由微絲（microfilaments）、微管（microtubules）和中間絲（intermediate filaments）組成。它們均由單體蛋白以較弱的非共價鍵結合在一起，構成纖維型的多聚體，易于進行組裝和去組裝，這正是實現(xiàn)其功能所必需的。

1.1微管微管是一種帶有極性的細胞骨架，直徑25nm左右。它是由α，β兩種微管蛋白亞基結合形成微管蛋白二聚體，再由微管蛋白二聚體組成的中空長管狀細胞器結構。微管具有維持細胞形態(tài)、輔助細胞內物質運輸?shù)墓δ?，且可與其他蛋白共同結合生成多種結構如紡錘體、中心粒、鞭毛、纖毛、神經管等結構[1]。

微管具有生長速度較快解離速度較慢的（+）端和生長速度較慢解離速度較快的（-）端，另外它還是兩種運載分子驅動蛋白（kinesin）和動力蛋白（dynein）的行走軌道，與胞漿內的物質運輸有關。黏著斑是黏著斑蛋白（Vinculin）將微絲固定到細胞膜上形成的，當細胞遷移時，微管連同附在其上的動力蛋白可能會釋放信號，促進黏著斑的解聚，而后者是黏著斑的周轉和其尾部與底質分離過程中重要的一步[2， 3]。

1.2微絲微絲（microfilaments）是由兩股方向相同的肌動蛋白絲以螺旋的形式組成的纖維，呈圓筒狀，是細胞骨架的主要成分之一，其直徑約7nm。微絲和它的結合蛋白（association protion）以及肌球蛋白（myosin）三者構成化學機械系統(tǒng)，利用化學能進行機械運動，具有收縮功能。微絲的延長為細胞的運動和遷移性轉移提供動力。微絲能被組裝和去組裝，交聯(lián)蛋白（cross-linking protein）有兩個以上肌動蛋白結合位點，起到連接微絲的作用[4]。

1.3中間纖維中間纖維（intermediate filaments，IF）直徑10nm左右，主要起支撐作用，是最穩(wěn)定也是最復雜的細胞骨架成分。不同于微管和微絲，中間纖維是非極性的，不能支持分子有方向性的運動。大多數(shù)細胞中含有一種中間纖維，少數(shù)細胞含有2種以上。中間纖維具有組織特異性，不同類型的細胞含有不同的IF蛋白。近年來研究表明，腫瘤細胞轉移后仍保留有源細胞的IF，因此可用IF抗體來鑒定腫瘤細胞的來源。

2細胞遷移及其調控因子

細胞遷移是生物體的一個十分重要的生命過程，一般把細胞遷移的過程大致分成以下4步：①細胞前端伸出板狀偽足；②偽足于細胞外基質形成新的黏著斑；③細胞體收縮；④細胞尾端和周圍基質的黏著斑解離致細胞向前運動。細胞遷移在腫瘤細胞轉移中必不可少，而細胞定向運動同樣需要細胞骨架，尤其是由肌動蛋白組成的微絲骨架的參與。肌球蛋白的收縮、肌動蛋白的聚合、細胞的黏附都會影響細胞的遷移。其中肌動蛋白收縮和聚合的協(xié)同作用調控機制以及活體中肌動蛋白的動力學作用在此過程中也較為重要，進而影響著腫瘤轉移的發(fā)生、發(fā)展。

肌動蛋白（Actin）有α、β、γ三種亞型，主要分布于真核生物細胞質中，也有少量存在于細胞核中，Actin根據(jù)其聚集狀態(tài)的不同可分為聚集的F-actin（filment-actin）和單體的G-actin（globule-actin）。在細胞前沿actin聚合產生的微絲的延長以及由肌球蛋白介導的微絲在細胞尾部的收縮被認為是動物細胞遷移的主要驅動力，在細胞的運動過程中起了重要的作用[2-4]。Actin的聚合和解聚是由眾多的結合蛋白ABPs（actin binding proteins）來調節(jié)的，已經分離的ABPs大約有162種，其中至少有12種是細胞膜結合蛋白，有9種是膜受體或離子載體，13種可交聯(lián)微絲，其余的主要是起連接微絲與微管或微絲與中間絲的作用[5]。

Profilin：Profilin是廣泛存在于真核細胞中的一種小分子量的肌動蛋白結合蛋白，能夠調控肌動蛋白的聚合和解離狀態(tài)。它與ADP-G-actin結合的親和力較高，當收到信號通路傳來的信號時能夠促進ADP向ATP轉變，從而維持細胞內ATP-G-actin數(shù)量的穩(wěn)定，加快微絲的生長速度[6]。

Arp2/3 復合物：Arp2/3復合物是一種由兩個與actin相關的蛋白（Arp2和Arp3）和五個其它蛋白組成的七蛋白復合體，位于細胞膜的波動邊緣，它能夠與F-actin的側面結合。由于它與actin在結構上具有同源性，能夠促使actin成核，因此能制造F-actin的分支點，使微絲產生新的F-actin分支。板狀偽足（lamellipodia）中微絲聚合就是Arp2/3復合物介導的，它可在數(shù)秒內組裝微絲[7]。

ADF/cofilin家族：ADF/cofilin家族均為actin解聚因子，它們都可以提高肌動蛋白單體的水平，且都可以與F-actin以1：1的摩爾比結合。ADF（actin depolymerizing factor）主要位于上皮細胞和神經元細胞中，cofilin有兩個亞型，分別是cofilin-1和cofilin-2，前者主要位于肌肉細胞中，而后者主要位于非肌肉細胞中[2]。Cofilin是一種細胞分化調節(jié)因子，細胞靜止時，主要位于細胞質中，細胞運動時則分布于細胞膜的邊緣[8]。ADF/cofilin能夠與微絲的亞尖端結合，提高actin單體的解離速率，并減緩ADP-G-actin復合物中核苷酸的交換，及向ATP-G-actin的轉變，從而抑制actin重新組裝成微絲[9]。ADF/cofilin還能夠對F-actin進行剪切，從而產生更多的actin聚合位點，促進微絲的組裝。ADF/cofilin位于正在遷移的細胞的前端，能夠降解已存在的微絲并為新的微絲提供生長所需要的游離G-actin，這對細胞的運動非常重要。另外，cofilin還具有去分支作用，可和Arp2/3 復合物競爭與actin的結合，對其進行抑制[7-9]。

3細胞遷移中的傳導通路

FAK：黏著斑激酶，大部分的FAK存在于黏著斑中，少部分的FAK存在于細胞質中。FAK為非受體酪氨酸激酶，與細胞骨架的動態(tài)變化和黏著斑的解離有關，主要參與腫瘤細胞的遷移、黏附和侵襲功能，是腫瘤細胞信號網絡的關鍵調節(jié)因子[10]。當FAK在細胞內接收到各種刺激信號后，作為傳感器通過下游復雜的信號網絡影響細胞骨架、黏著斑和細胞膜的突出，最終影響細胞遷移和侵襲能力[11]。最近研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AK-Tyr397的磷酸化能夠使FAK 在黏著斑上的滯留時間增加，使細胞尾部黏附的微絲解離，促進細胞的遷移[12]。

Rho GTPases：Rho GTPases是一類Rho家族中的有GTP酶活性的蛋白，目前已發(fā)現(xiàn)有20多個Rho家族的成員，其中RhoA、Rac1和Cdc42最為常見[13]。Rho GTPases與GDP結合無活性，而與GTP結合則呈激活狀態(tài)。Rho GTPases通過非常復雜的信號通路控制著細胞的某些最基本的生物功能，如細胞極化、細胞運動和細胞分裂等。Rho GTPases通過控制細胞骨架蛋白的聚集和解離，在細胞的極化和遷移過程中起到了中心樞紐的作用[14]。Rho GTPases還控制著微絲的組裝。Rho主要在遷移細胞的中部和尾部發(fā)揮功能，負責指導細胞尾部黏附的蛋白釋放和細胞體的收縮[15]，并可調控細胞微管骨架，是調節(jié)遷移的關鍵分子[16]。

MAPKs：MAPKs（mitogen-activated protein kinases）家族包括JNK（Jun N-terminus kinase）、P38和ERK（extracellular signal-regulated kinase）等，它們在結構上的共同點是在激酶區(qū)都包含Thr-x-Tyr序列。MAPKs主要介導了細胞外部信號傳導至細胞內部的過程，是細胞的遷移過程所必需的物質，所有的真核細胞內都有若干條MAPKs通路作為重要的信息傳遞途徑，以應對細胞內外環(huán)境的變化[17]。當JNK、P38和ERK通道被激活后，會引起微絲的重排和相應的細胞形態(tài)改變。研究表明，P38參與了生長因子和細胞因子介導的細胞遷移，其與ERK通路共同調節(jié)微絲重排時細胞的遷移能力，但是其作用機制尚不十分清楚[16]。ERK是細胞運動過程中重要的調節(jié)因子，它通過不同的途徑調節(jié)細胞的遷移。它通過磷酸化MLCK增加其活性，使MLCK 能進一步磷酸化來激活myosinⅡ，從而促進微絲的收縮，加速細胞的遷移過程[11]。ERK還通過磷酸化m-calpain參與黏著斑的解聚過程，并能通過多種途徑影響細胞的粘附過程[10]。

PI3K：PI3K活化后產物PtdIns（3，4，5）P3在細胞膜上聚集后，能促進細胞極化的過程，進而與PI3K一同調節(jié)細胞的遷移過程。在許多細胞中，PtdIns（3，4，5）P3都能夠顯著提高GTP-Rac的水平。具體機制是PtdIns（3，4，5）P3直接與Rac鳥嘌呤核苷酸交換因子（Rac-GEF）結合，激活Rac并使活化的Rac在細胞遷移方向上積累，活性的Rac1（即Rac1-GTP）進一步增強PI3K的活性，形成一個正反饋循環(huán)，激活Arp2/3復合體，進而啟動actin的聚合促進細胞的遷移[18]。

4結語

細胞遷移在腫瘤轉移中起著重要作用，盡管近年來對細胞遷移分子機制的研究取得長足進展，但仍有很多問題需要解決——如遷移過程中黏附的建立和解離的精細調節(jié)機制，微絲和微管在遷移中的相互協(xié)調作用機制等。對細胞遷移的分子機制不斷深入認識不僅有助于一些生理現(xiàn)象的進一步闡明，同時也將為治療腫瘤的藥物開發(fā)提供更多新的思路。

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（收稿日期：2014.09.03）