向玲 孫廣運

【摘要】目的：分析麻醉與術(shù)后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。方法：通過對認(rèn)知功能損害（POCD）的發(fā)病情況、危險因素、麻醉與POCD相關(guān)性以及麻醉引起POCD的可能機(jī)制進(jìn)行研究，全面分析導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的具體因素，對今后麻醉實施提供可靠依據(jù)。結(jié)果：POCD發(fā)病率較高，與多種因素相關(guān)，其中麻醉是導(dǎo)致POCD產(chǎn)生的重要原因，主要包括麻醉方式、麻醉藥物兩方面；麻醉導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制是麻醉導(dǎo)致患者發(fā)生中樞性炎癥、中樞膽堿能系統(tǒng)功能異常、影響體內(nèi)鈣平衡。結(jié)論：麻醉是導(dǎo)致POCD產(chǎn)生的重要因素，應(yīng)盡量避免手術(shù)和麻醉，應(yīng)圍繞轉(zhuǎn)歸規(guī)律、病理生理機(jī)制尋找出有效的防治方法，以實現(xiàn)對POCD早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療，進(jìn)而以完善的早期干預(yù)方法保證患者的身心健康。

【關(guān)鍵詞】麻醉；術(shù)后認(rèn)知；功能障礙；研究

【中圖分類號】R741.02，R614【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號】1007-8517（2014）23-0021-03

認(rèn)知功能障礙主要指患者由于受到多種因素的影響導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，根據(jù)損害程度可分為輕度認(rèn)知功能損害（POCD）以及嚴(yán)重癡呆癥（如AlzheimerS Disease，AD）。術(shù)后認(rèn)知功能障礙從廣義上講，是指術(shù)前無精神異常的患者受圍手術(shù)期各種因素的影響，術(shù)后出現(xiàn)的中樞系統(tǒng)并發(fā)癥，包括患者邏輯思維能力、記憶能力以及抽象思維能力發(fā)生退化，社會活動能力開始下降，無法進(jìn)行正常的社交。目前有研究顯示，麻醉及手術(shù)是導(dǎo)致患者發(fā)生POCD的關(guān)鍵因素，尤其是麻醉對患者的神經(jīng)系統(tǒng)影響較大，并且術(shù)后患者的應(yīng)激反應(yīng)也成為臨床研究中的重點。本文就麻醉對術(shù)后認(rèn)知功能的影響關(guān)系作一綜述。

1POCD的發(fā)病情況

認(rèn)知功能障礙早在1955年就由Bedford[1]在行全麻手術(shù)的老年患者上發(fā)現(xiàn)。到1982年時，Savageau[2]發(fā)現(xiàn)了手術(shù)及麻醉與POCD的相關(guān)性。后來Moiler[3]等學(xué)者在1998年研究了1218例全麻行各種手術(shù)類型的老年患者，發(fā)現(xiàn)其在1周內(nèi)出現(xiàn)POCD的幾率約為25.8%，術(shù)后3個月出現(xiàn)POCD的發(fā)生率為9.9%，這一數(shù)值顯著高于未接受手術(shù)的對照組。國外研究報告顯示非心臟手術(shù)患者POCD發(fā)生率為40.5%，而腹部手術(shù)出現(xiàn)POCD的幾率較高，達(dá)到38%[4]，另根據(jù)報道顯示，患者認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)與手術(shù)類型有密切聯(lián)系，主要是因為不同的手術(shù)類型產(chǎn)生的創(chuàng)傷也不盡相同。國外學(xué)者統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，手術(shù)的規(guī)模越大越容易在術(shù)后發(fā)生POCD，其中行心臟手術(shù)并體外循環(huán)的老年患者出現(xiàn)POCD的幾率最高[5]。體外循環(huán)心臟手術(shù)后有3%～6%的病人有明顯的腦功能缺陷，通過神經(jīng)精神檢查發(fā)現(xiàn)POCD的發(fā)生率可高達(dá)60%～70%，約1/3的患者術(shù)后半年仍存在癥狀。術(shù)后出現(xiàn)POCD的患者一般能夠在術(shù)后3個月內(nèi)逐漸恢復(fù)，但仍有一部分的患者存在永久不可逆的認(rèn)知功能障礙。

2POCD的危險因素

目前已發(fā)現(xiàn)POCD的誘因較多樣化，包括年齡、性別、老年患者的生理特點、基礎(chǔ)疾病、麻醉方式、麻醉持續(xù)時間、手術(shù)類型、圍手術(shù)期低血壓、缺氧、術(shù)前中樞系統(tǒng)受損程度、文化程度、環(huán)境心理因素、酗酒等都與POCD的發(fā)生有關(guān)。其中年齡是導(dǎo)致POCD發(fā)生的重要因素。Monk[6]等進(jìn)行的一項前瞻性研究表明，POCD可發(fā)生在各個年齡組，其中老年組（>60歲）POCD發(fā)生率為41.4%，明顯高于青、中年組。老年患者接受手術(shù)或麻醉后更容易出現(xiàn)低血壓或低氧等不良情況，這是由于老年患者神經(jīng)細(xì)胞衰亡速度及數(shù)量均呈上升趨勢，腦組織出現(xiàn)不同程度的退行性變，同時中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量的變化也可能使得大腦功能受損。因此，有研究顯示，60歲以上心臟手術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)POCD的幾率超過年輕人的4倍[7]，合并POCD的患者基本處于65歲以上的老年患者群體中。

3麻醉與POCD的相關(guān)性

3.1麻醉方式導(dǎo)致POCD發(fā)生的重要因素之一就是麻醉，而麻醉方式分為局麻和全麻兩種，以往主要認(rèn)為全麻患者更容易出現(xiàn)POCD，但經(jīng)過多次研究顯示，局麻后患者出現(xiàn)POCD的幾率與全麻基本吻合，而椎管內(nèi)麻醉相比全麻而言，POCD的發(fā)生率更低，但也可能受到麻醉藥物的干擾。Campbell等[8]也認(rèn)為局麻與全麻患者在發(fā)生POCD方面無明顯差異，但是全麻組患者的反應(yīng)時間更長，且智力出現(xiàn)下降，因此，可得知POCD與麻醉當(dāng)時無明顯關(guān)系。

3.2麻醉藥物麻醉藥物的藥效以及麻醉手術(shù)期患者的生理變化都會使得大腦受到損傷進(jìn)而導(dǎo)致POCD出現(xiàn)，大腦屬于麻醉藥物作用靶器官，以往認(rèn)為當(dāng)藥效散去大腦可自主恢復(fù)至正常狀態(tài)，不會對患者帶來影響。但多種研究結(jié)果表明，在麻醉狀態(tài)下，患者腦代謝以及腦血流均可能出現(xiàn)異常變化，同時存在一定的幾率使神經(jīng)系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)元發(fā)生永久性改變。

3.2.1術(shù)前用藥術(shù)前應(yīng)用膽堿能受體阻斷藥會使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到不良影響，對信息存儲過程造成干擾，并且劑量越大產(chǎn)生的不良影響越高[9]。例如，東莨菪堿具有致遺忘作用，經(jīng)對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠記憶障礙模型呈現(xiàn)自然衰老的空間學(xué)習(xí)記憶障礙；阿托品也可能導(dǎo)致患者術(shù)后對數(shù)字的記憶力與敏感度下降，同時有幾率發(fā)生短時記憶喪失[9]。

3.2.2吸入性麻醉藥一般情況下，當(dāng)患者在4h內(nèi)吸入15ppm氟烷以及500ppm氧化亞氮后視聽能力會受到影響，同時復(fù)述能力與記憶數(shù)字廣度會明顯下降。而吸入微量殘余麻醉藥后，可能出現(xiàn)瞬間記憶、運動技巧能力下降以及視覺合成等問題[10]。同時異氟醚的順行性遺忘作用顯著，因此對患者大腦的不良影響可能持續(xù)較長時間，且程度較深，動物實驗證明吸入異氟醚麻醉30min可能導(dǎo)致老年大鼠學(xué)習(xí)記憶功能改變[10]。七氟醚可能加速神經(jīng)細(xì)胞的死亡，但也有研究顯示在冠脈旁路移植術(shù)中應(yīng)用七氟醚進(jìn)行麻醉并沒有導(dǎo)致認(rèn)知功能改變[11]。有基礎(chǔ)研究表明，短時間吸入l MAC或0.5 MAC七氟醚并不增加老年大鼠的血腦屏障通透性，亦不改變腦組織的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，七氟醚對POCD的影響還有待于進(jìn)一步研究。

3.3.3靜脈麻醉藥氯胺酮是NMDA（N-甲基-D-門冬氨酸）受體的非特異性阻斷劑，對神經(jīng)元煙堿受體功能會造成干擾，而此受體是患者學(xué)習(xí)能力、記憶能力的關(guān)鍵[12]。經(jīng)過大量動物及人體實驗發(fā)現(xiàn)氯胺酮對記憶能力造成不良影響，另外臨床常用麻醉藥物異丙酚也是POCD形成的危險因素，其可對受體系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生影響，并對GABA受體進(jìn)行激活，使得患者記憶能力受到影響，同時異丙酚可長期損害患者的固有與新形成空間記憶功能。Denise等[13]對老年患者采取宮腔鏡以及膀胱鏡兩種不同的操作方式，并吸入七氟醚或靜脈注射異丙酚，于術(shù)后1d對患者的POCD發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)并無明顯差異。但是，另有研究發(fā)現(xiàn)，心肺轉(zhuǎn)流術(shù)中，比較起芬太尼，異丙酚保護(hù)了大腦的氧合，且異丙酚對術(shù)后認(rèn)知功能無影響[14]。

3.3.4苯二氮唑類藥物咪唑安定不僅能夠?qū)Υ笫箅x體海馬腦片的長時程增強效應(yīng)（LTP）產(chǎn)生抑制作用，還激活γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體，若劑量過大還會導(dǎo)致逆行性遺忘效應(yīng)，因此，對患者的記憶功能產(chǎn)生不良影響。

3.3.5阿片類鎮(zhèn)痛藥Slibert[15]等使用不同用量芬太尼對冠狀動脈搭橋手術(shù)后POCD的影響研究中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周、3個月、12個月神經(jīng)功能檢測結(jié)果無差異，所以芬太尼對術(shù)后認(rèn)知功能的影響尚須進(jìn)一步研究。

3.3.6肌松藥肌松藥對POCD的發(fā)生很大程度上受到代謝產(chǎn)物能否通過血-腦屏障而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，例如利用中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）對阿曲庫銨代謝衍生物進(jìn)行檢測，其可通過霍夫曼降解，形成勞膽堿，隨著勞膽堿血藥含量的不斷上升，中樞神經(jīng)可出現(xiàn)刺激癥狀，但維庫溴銨無法利用血-腦屏障產(chǎn)生作用，故無此作用。

3.3.7局部麻醉藥過去的觀點認(rèn)為區(qū)域麻醉不發(fā)生或很少發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙，而近年研究顯示全麻與局麻的POCD概率基本類似。Rasmussen等[16]研究了428名超過60歲的非心臟手術(shù)患者，分別采取全麻與局麻（硬膜外麻醉、腰麻），一周后觀察POCD發(fā)生率分別為19.7%以及12.5%，P=0.06，無統(tǒng)計學(xué)意義，3個月后全麻組內(nèi)14.3%患者出現(xiàn)POCD，局麻組為13.9%。由此可知局麻的毒性作用以及生理影響與全麻基本類似。

4麻醉引起POCD的可能機(jī)制

4.1麻醉與中樞性炎癥手術(shù)和麻醉都可以影響外周和中樞的炎性因子水平，炎性因子可以通過直接或間接的方式引起中樞炎性反應(yīng)。近年來的研究結(jié)果表明，認(rèn)知功能障礙可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)相關(guān)[17]。手術(shù)和麻醉可激活天然外周免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致炎癥相關(guān)介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，且麻醉能夠增加中樞性炎癥的敏感性，不僅會有各種促炎因子的釋放，也會促進(jìn)腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，增強炎癥反應(yīng)[18]。TNF-α和IL-6是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過促進(jìn)腦內(nèi)其他細(xì)胞因子的釋放繼而加重炎癥反應(yīng)，海馬區(qū)的TNF-α和IL-6在手術(shù)等刺激時表達(dá)明顯增加，這表明手術(shù)等應(yīng)急反應(yīng)可通過激活炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致POCD。各炎癥因子的作用在體外動物實驗中也己得到證實。Wu等[19]應(yīng)用蛋白印跡、 免疫組織化學(xué)、 酶聯(lián)免疫吸附試驗和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥異氟烷增加了鼠腦組織（大部分是神經(jīng)元）TNF-α、IL-6和IL-1的蛋白和mRNA的表達(dá)水平。Li[20]等研究發(fā)現(xiàn)，在對健康青年輸注IL-6來誘發(fā)急性炎癥反應(yīng)時，炎癥反應(yīng)顯著高于正常水平且對認(rèn)知功能也有較明顯的影響。Rosczyk等[21]觀察成年大鼠和老年大鼠在接受腹部手術(shù)后海馬組織細(xì)胞因子（IL-6、IL-1H和TNF-α）水平和認(rèn)知功能的相關(guān)變化，發(fā)現(xiàn)成年大鼠無明顯POCD與CNS炎性反應(yīng)，但老年大鼠不僅有認(rèn)知功能下降，且海馬區(qū)IL-1t3的表達(dá)水平明顯增高，表明外周刺激可誘發(fā)老年大鼠CNS過度炎性反應(yīng)，老年大鼠更易發(fā)生POCD。丙泊酚，米諾環(huán)素、烏司他丁等藥物可以干預(yù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，降低循環(huán)中炎癥因子水平，改善術(shù)后認(rèn)知功能，降低POCD發(fā)生率。

4.2麻醉影響體內(nèi)鈣平衡近年來越來越多的的研究認(rèn)為神經(jīng)病變性疾病的發(fā)病機(jī)制之一為麻醉藥所引起的細(xì)胞內(nèi)鈣離子動態(tài)平衡失調(diào)[22]。胞漿中鈣離子濃度升高是細(xì)胞凋亡的啟動因素。吸入麻醉藥通過過度激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上1，4，5-三磷酸肌醇（inositol 1，4，5-trisphosphate，IP3）或ryanodine受體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放增多，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子濃度下降，而胞液及線粒體鈣離子濃度上升，因此神經(jīng)元內(nèi)鈣離子的平衡狀態(tài)被打破，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡引起神經(jīng)退行性變[23]。手術(shù)麻醉的炎性反應(yīng)中如果出現(xiàn)一定程度的鈣超載，則可能導(dǎo)致鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（calmodulin-dependent protein kinaseII，CaMKII）活性降低，從而對患者短期內(nèi)的認(rèn)知功能造成影響。Sliva等[24]發(fā)現(xiàn)剔除了CaMKIIa基因的小鼠學(xué)習(xí)記憶功能顯著下降，對于缺少CaMKII自身磷酸化小鼠的長記憶也只能持續(xù)30d[25]。學(xué)習(xí)記憶的分子基礎(chǔ)為長時程增強，但如小鼠CaMKII缺失，無法誘導(dǎo)出N-甲基-D-天冬氨酸的長時程增強。另外，如果Ca2+超載非磷酸化CaMKII失衡和磷酸化CaMKII，則CaMKII活性下降，對長時程增強的形成帶來不利影響，會進(jìn)一步對患者的學(xué)習(xí)記憶能力造成不良影響。

4.3中樞膽堿能系統(tǒng)功能異常有研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的出現(xiàn)和麻醉藥物對煙堿型乙酰膽堿受體功能的影響有關(guān)。乙酰膽堿是記憶、睡眠、注意力等中樞神經(jīng)功能形成過程中的關(guān)鍵一環(huán)，可影響患者的學(xué)習(xí)能力與記憶能力，而乙酰膽堿能夠提高遞質(zhì)作用，從而增強信號選擇能力。通過PET放射配基顯影技術(shù)發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿受體異常和認(rèn)知功能損傷有關(guān)[26]。而老年患者因為年齡較大，因此其海馬及臨近顳葉皮質(zhì)的乙酰膽堿含量開始下降，同時乙酰膽堿醣酶和轉(zhuǎn)移酶的水平也出現(xiàn)下降，而麻醉、手術(shù)加重了這種退行性變所致的腦功能障礙。全身麻醉不管是靜脈推注還是吸入均對膽堿能受體的抑制作用相比甘氨酸以及GABA更加明顯，亞麻醉濃度對中樞膽堿也有一定的抑制作用，對乙酰膽堿的合成速度的限制較為顯著。

5結(jié)語

目前，對于POCD仍沒有一種有效的防治方法，隨著老年化的發(fā)展，POCD的發(fā)生率呈上升趨勢，已經(jīng)引起人們的重視，并在麻醉與POCD各種相關(guān)因素研究領(lǐng)域展開了大量研究工作。研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，當(dāng)前臨床認(rèn)為多種因素共同導(dǎo)致POCD的出現(xiàn)，其中麻醉是導(dǎo)致POCD發(fā)生的重要因素，因此，應(yīng)盡量避免手術(shù)和麻醉。盡管目前在POCD的研究方面取得了一定的進(jìn)展，但是還未達(dá)到防治的最終目的。因此，在今后應(yīng)該重點圍繞轉(zhuǎn)歸規(guī)律、病理生理機(jī)制進(jìn)行研究，研發(fā)出有效的防治方法，另外對公眾和醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行宣傳教育，實現(xiàn)對POCD早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療，進(jìn)而以完善的早期干預(yù)方法保證患者的身心健康。

參考文獻(xiàn)

[1]Bedford PD.Adverse cerebral effects of anaesthesia on old people[J].Lancet，1955，269（6884）：259-263.

[2]Savageau JA，Stanton BA，JenkinsCD，et al.Neuropsychological dysfunction following elective cardiac operation.A six-month reassessment[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1982，84（4）：595-600.

[3] Moller JT，Cluitmans P，Rasmussen LS，et al.Long-term post operative cognitive dysfunction in the elderly：ISPOCD study[J].Lancet，1998，（351）：857-861.

[4]曹建國，洪濤，聞大翔，等.老年患者術(shù)后精神和認(rèn)知障礙的發(fā)病率及相關(guān)因素分析[J]. 上海醫(yī)學(xué)，2005，28（11）：939-942.

[5] Borowicz LM，Goldsborough MA，Seines OA，et a1.Neuropsycho 2 logicalchange after cardiac surgery：a critical review[J].J Cardiothorae Vase Anesth.1996，10：105-l l 1.

[6]Monk TG，Weldon BC，Garvan CW，et al.Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery[J].Anaesthesiology，2008，108（1）：18-30.

[7] Johnson T，Monk T，Rasmussen S，et a1.Postoperative cognitive dysfunction in middle aged patients[J].Anesthesiology，2002，96（6）：1351-1357.

[8]Campbell D N，Lim M，Muir MK，et al. A prospective randomized study o f local versus general anaesthesia for cataract surgery[J].Anaesthesia，1993， 48（5）： 422-428.

[9] Ancelin ML，De Roquefeuil G，Ritchie k，et a1.Anesthesia and postoperative cognitive dysfunction in the elderly：a review of clinical and epidemiological observations[J].Rev Epidemiol Sante Publique，2000，48（5）：459-472.

[10]尚游，姚尚龍.全身麻醉藥物與學(xué)習(xí)記憶[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2006，22（10）：805-806.

[11]Yuji Kadoi，F(xiàn)umio Goto.Sevoflurane anesthesia did not affect postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing coronary artery bypass sraftsurgery[J].JAnesth，2007，（21）：330-335.

[12] Taffe MA，DavisisSA，Gutie rrez T，et al.Ketamine impairs multiple congitive domains in mesus monkeys[J].Drug Alcohol Dependence，2002，68（2）：175-187.

[13] Denise Rohan FCARCSI，Donal J. Buggy MSc DME FRCPI FCARCSI FRCA，et al. Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24 hr after minor surgery in the elderly[J].CAN J ANESTH，2005，（52）： 137–142

[14] Kadoi Y，Saito S，Kunirnoto F，et al. Comparative effects of pmpefol versus fentanyl on cerebral oxygenation state during normothermic cardiopulmonary bypass and postoperative cognitive dysfunction[J].Ann ThoranStag，2003，75（3）：840-846.

[15]Silbert BS，Scott DA，Evered LA，et a1.A comparison of the effect of high and low dose fentanyl on the incidence of postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypsses surgery in the elderly[J].Anesthesiology，2006，（104）：1137-1145.

[16] L. S. RASMUSSEN， T. JOHNSON， H. M. KUIPERS，et al. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction？ A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients[J].Acta Anaesthesiol Scand，2003，（47）： 260-266.

[17] Chen J，Buchanan JB，Sparkman NL，et a1.Neuroinflammation and disruption in working memory in aged mice after acute stimulation of the pedpheral innate immune sytem[J].Brain Behav Iinnlun，2008，（22）：301-311.

[18] 吳英達(dá).麻醉對圍術(shù)期細(xì)胞因子平衡的影響[J].國外醫(yī)學(xué)：麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊，2001，22（1）：16-18.

[19] Wu X，Lu Y，et al.The inhalation anesthetic isoflurane increases levels of proinflamatory TNF-alpha，IL-6，and IL-1beta[J].Neurobiol Aging，2012，33（7）：1364-1378.

[20] Li YC，Xi CH，An YF，et al.Perioperative inflammatory response and protein S-100b concentration-relationship with post-operative cognitive dysfunction in elderly patients[J].Acta A naesthesiol Scand，2012，56（5）：595-600.

[21] Rsczyk HA，sparkman NL，Johnson RW.Neuroinflammation and Cogni-tire function in aged mice following minor surgery[J].Exp Gexontol，2008，（43）：840-846.

[22] Wei H，Xie Z，Anesthesia.Calcium Homeostasis and Alzheimers Disease[J].Curr Alzheimer Res，2009，6（1）：30-35.

[23] Yang H，Liang G，Hawkins BJ，et al.Inhalational anesthtics induce cell damage by disruption of intracellular calcium homeostasis with different potencies[J].Anesthesiology，2008，109（2）：243-250.

[24] Slive AJ， Paylor R，Wehner JM，et al.Impaired spatial learning in alpha-calcium-calmodulin kinasa II mutant mice[J].Science，1992，257（5067）：206-211.

[25] Irvine EE，Danhiez A，Radwanska K，et al.Properties of contextual memory formed in the absence of CaMK II autophosphorylation[J].Mol B rain，2011，（4）：8.

[26]Dickerson B C.Functional magnetic resonance imaging of cholinergic modulation in mild cognitive impairment[J].Neuropsychiatry，2006，19（3）：299-306.

（收稿日期：2014.09.04）