張海燕 吳亞玲 董 俊

（西南藥業(yè)股份有限公司,中國 重慶 400038）

隨著2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]的實(shí)施，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證的要求進(jìn)一步提高，基于風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，如何將相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，防止生產(chǎn)過程中交叉污染的發(fā)生，確保產(chǎn)品質(zhì)量。生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的清潔方式就顯得尤為重要，因此，需根據(jù)生產(chǎn)品種的特性制訂出“有效、合理”的設(shè)備清潔操作規(guī)程，并對(duì)實(shí)施的清潔方法進(jìn)行驗(yàn)證，通過驗(yàn)證報(bào)告判斷所制訂的清洗方式是否可行。由于凍干劑的生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)使用的設(shè)備較多，生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，在此針對(duì)凍干生產(chǎn)線生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的有效性進(jìn)行相應(yīng)的探討。

1 清潔設(shè)備的確定

凍干產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程主要包括配制、除菌過濾、灌裝、凍干、軋蓋、燈檢、包裝等過程。依據(jù)產(chǎn)品工藝流程圖及所使用的設(shè)備，篩選與藥液直接接觸的設(shè)備為清洗對(duì)象，主要包括共用設(shè)備和專用設(shè)備，如配制罐、過濾器、灌裝機(jī)、藥液管道等。

2 制訂設(shè)備清潔操作規(guī)程

清潔不同的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)制定相應(yīng)的清潔操作規(guī)程，清潔操作規(guī)程應(yīng)包括清潔的目的、范圍、責(zé)任人員、清潔周期、清潔部位的確定、清潔劑的選擇（名稱、成分、規(guī)格、配制方法及濃度）、清潔工具的確定、清洗方法的建立（包括清洗時(shí)間、清潔劑的用量、清潔劑的溫度及流量等）、清潔過程監(jiān)控及記錄、清潔后檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、消毒滅菌及儲(chǔ)存條件、使用前的檢查等。

清潔劑的選擇原則：安全、無危害性、對(duì)設(shè)備無腐蝕性、易于清洗、其殘留量容易檢測。現(xiàn)常用的清潔劑有：純化水、1%～2%氫氧化鈉溶液、1%～2%碳酸鈉溶液、75%乙醇、注射用水（一般用于最后一次清洗）等。

3 擬訂清潔驗(yàn)證方案

設(shè)備清潔驗(yàn)證方案由清潔驗(yàn)證實(shí)施小組擬訂，技術(shù)部、生產(chǎn)部、QA及QC修改補(bǔ)充，公司總工批準(zhǔn)實(shí)施。驗(yàn)證方案的擬訂應(yīng)考慮如下問題：

3.1 確定具有代表性的品種

一般情況下，一條生產(chǎn)線可進(jìn)行多個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)，清洗方式可能有所不同，首先應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分組，常用的分組原則為產(chǎn)品處方中原輔料的溶解性（極易溶解與易溶、溶解、略溶、微溶及不溶）、活性及毒性。毒性以最大允許攜帶量（MACO）的大小進(jìn)行判斷，MACO是指A產(chǎn)品能進(jìn)入到B產(chǎn)品中而不導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的最大量，MACO越小，藥物毒性越大，反之則小。分組完成后選擇各組中最難清潔的產(chǎn)品為代表性品種[2]。

3.2 取樣方法

進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)，取樣方法一般分為擦拭法與最終淋洗水法，選擇何種取樣方法，應(yīng)基于合理的評(píng)估基礎(chǔ)之上，如采用擦拭法應(yīng)進(jìn)行回收率試驗(yàn)，回收率應(yīng)大于70%[3]，回收率的測試應(yīng)具有代表性，選擇的材質(zhì)應(yīng)與被清潔的設(shè)備一致。此外對(duì)取樣人應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的培訓(xùn)。

3.3 取樣位置

取樣點(diǎn)選擇是否合理直接影響清潔驗(yàn)證的結(jié)果，首先應(yīng)對(duì)取樣點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，確定關(guān)鍵取樣點(diǎn)，其包含取樣點(diǎn)材質(zhì)（如不銹鋼或硅膠等不同材質(zhì)地區(qū)域是否取樣）、取樣點(diǎn)部位（是否為同一設(shè)備不同功能部位）、取樣點(diǎn)清洗難易程度（是否是以前最難清潔部位，是否為污染狀況不穩(wěn)定部位）。清洗難易、污染穩(wěn)定程度可分為高、中、低三個(gè)級(jí)別。高等級(jí)：幾何結(jié)構(gòu)復(fù)雜，存在死角，材質(zhì)易與藥液粘連且不易清洗，一旦清洗不合格，對(duì)下一品種產(chǎn)生交叉污染風(fēng)險(xiǎn)大。中等級(jí)：存在一定幾何結(jié)構(gòu)，材質(zhì)易清洗，使用注射用水或弱酸、弱堿溶液可以達(dá)到清洗要求。低等級(jí)：表面平整，材質(zhì)易清洗，清洗方法簡單，使用注射用水或弱酸、弱堿溶液可以達(dá)到清洗要求。所以選擇的取樣點(diǎn)應(yīng)是設(shè)備最難清洗及污染穩(wěn)定程度高的部位，比如：配制罐出口，清洗總回流口、灌裝機(jī)灌裝配件表面等。凍干生產(chǎn)線生產(chǎn)設(shè)備清潔風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見表1。

表1 凍干生產(chǎn)線主要生產(chǎn)設(shè)備清潔風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

3.4 可接受殘留物及限度的確定

主要污染物包括：上批次殘留的活性物質(zhì)、輔料、清潔劑及微生物等?？山邮艿南薅葮?biāo)準(zhǔn)：清潔后目測設(shè)備表面不得有可見異物；上批產(chǎn)品的殘留物濃度不得高于10ppm或上批產(chǎn)品殘留物不得過其最低日治療劑量（MTDD）的千分之一；微生物限度采用擦拭法應(yīng)低于1CFU/25cm2，采用最終淋洗水應(yīng)低于10CFU/100ml；淋洗水的不溶性微粒應(yīng)符合藥典規(guī)定；淋洗水細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)低于0.25EU/ml。特別強(qiáng)調(diào)如果最低日治療劑量 （MTDD）的1/1000計(jì)算結(jié)果明顯高于殘留物濃度的10ppm，則應(yīng)選擇殘留物濃度的10ppm為驗(yàn)證限度；反之則選擇最低日治療劑量（MTDD）的1/1000為驗(yàn)證限度。其中目測設(shè)備表面不得有可見異物是下一步殘留的基礎(chǔ)，若設(shè)備表面有明顯的殘留物則清潔方法需進(jìn)行改進(jìn)及加強(qiáng)。

3.5 分析方法的建立

對(duì)于每個(gè)清潔驗(yàn)證必須依據(jù)關(guān)鍵物質(zhì)、支持依據(jù)及相關(guān)法規(guī)的要求建立一套分析方法用于評(píng)估清潔過程，同時(shí)清潔驗(yàn)證的所有分析方法均需要進(jìn)行驗(yàn)證。如采用藥典標(biāo)準(zhǔn)，檢測方法的驗(yàn)證可省略。殘留物的檢測通常采用高效液相法（HPLC）、總有機(jī)碳（TOC）[4]等分析方法。所選分析方法必須靈敏度強(qiáng)、精密度高，可以滿足殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，還應(yīng)建立一些支持參數(shù)的分析，如：PH值、電導(dǎo)、不溶性微粒、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素等。

4 清潔驗(yàn)證的實(shí)施

按工藝規(guī)程配制代表性產(chǎn)品常規(guī)批量，通過灌裝系統(tǒng)對(duì)藥液進(jìn)行灌裝，待工序結(jié)束后，放置適當(dāng)時(shí)間，按標(biāo)準(zhǔn)操作程序?qū)ε渲葡到y(tǒng)、工用器具及其他設(shè)備清洗并滅菌后進(jìn)行取樣檢測相應(yīng)的限度。

4.1 簡單鑒別設(shè)備清洗潔凈度

在不低于300勒克斯照度的情況下目視檢查設(shè)備所有清潔部位，驗(yàn)證過程重復(fù)3次。合格指標(biāo)：無肉眼可見的藥物殘留及掛珠現(xiàn)象，清潔表面潔凈光潔。

4.2 驗(yàn)證取樣方法

所有活性物質(zhì)與微生物取樣點(diǎn)都應(yīng)在目測標(biāo)準(zhǔn)符合要求的情況下再進(jìn)行。最終沖淋水的取樣準(zhǔn)備：取250ml具塞三角瓶先用清洗液浸漬15分鐘后，用飲用水沖洗至pH5～7，用注射用水沖瓶內(nèi)壁及外塞共3次，每次200ml，之后于121℃滅菌30分鐘，冷卻待用。清洗滅菌結(jié)束后，向濃配罐加入注射用水開啟攪拌循環(huán)噴淋5分鐘后取排放口最終淋洗水樣；濃配清洗水轉(zhuǎn)移至稀配罐內(nèi)，開啟攪拌循環(huán)噴淋15分鐘，然后分別取稀配清洗管道總回流、稀配罐排放口終淋水；灌裝針頭、灌裝泵、管道、器具等清洗滅菌結(jié)束后注射用水完全浸泡20分鐘分別取灌裝配件與器具浸泡水，每瓶200ml，進(jìn)行活性成分殘留、細(xì)菌內(nèi)毒素、pH值、可見異物、不溶性微粒、微生物限度檢測。最難清洗部位的檢查應(yīng)采用無菌棉球擦拭法進(jìn)行取樣，微生物限度取樣面積為5cm×5cm，活性物質(zhì)檢測取樣面積為10cm×10cm，擦拭后的棉球以100ml注射用水溶解萃取，充分振搖即得試驗(yàn)樣品，對(duì)取樣樣品進(jìn)行活性物質(zhì)檢測及微生物限度檢測。

4.3 驗(yàn)證過程中的偏差處理

在清洗效果驗(yàn)證過程中，應(yīng)嚴(yán)格按照操作規(guī)程和檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行操作和判定。對(duì)驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的偏差均應(yīng)記錄。當(dāng)出現(xiàn)個(gè)別指標(biāo)不符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，確認(rèn)是否為清洗、滅菌操作、取樣誤差或者培養(yǎng)基配制、接觸碟培養(yǎng)等檢驗(yàn)誤差引起。若經(jīng)證明屬檢驗(yàn)或取樣誤差，則應(yīng)判斷該偏差為重大偏差，須重新進(jìn)行驗(yàn)證；屬在線清洗、滅菌操作程序和方法的原因，應(yīng)報(bào)技術(shù)質(zhì)量部門，修改操作程序和方法后再重新進(jìn)行驗(yàn)證。所有的偏差應(yīng)匯總在清潔驗(yàn)證報(bào)告中。

5 驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)估及報(bào)告

驗(yàn)證結(jié)束后由驗(yàn)證實(shí)施小組搜集、整理及匯總驗(yàn)證數(shù)據(jù)，得出驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)包含清潔規(guī)程的執(zhí)行情況；檢驗(yàn)結(jié)果及其評(píng)價(jià)；如有偏差應(yīng)有偏差說明；驗(yàn)證結(jié)論及相應(yīng)的原始記錄等內(nèi)容，并報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組，驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證報(bào)告進(jìn)行評(píng)審，驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組應(yīng)按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)驗(yàn)證中所列的各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)、驗(yàn)證過程及分析結(jié)果進(jìn)行審核，確保驗(yàn)證結(jié)果的真實(shí)性。驗(yàn)證報(bào)告經(jīng)審核合格后，由驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證合格證書。

6 清潔方法的監(jiān)控及再驗(yàn)證

通過日常監(jiān)控可以判斷設(shè)備清潔執(zhí)行情況，監(jiān)控方法一般采用目檢法，開工前或每天觀察是否有可見殘留物，如停產(chǎn)時(shí)間大于3天，開工前應(yīng)對(duì)沖洗水進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測，如細(xì)菌內(nèi)毒素超過限度要求應(yīng)重新執(zhí)行清潔操作規(guī)程。

在以下情況之一時(shí)，需要進(jìn)行清潔規(guī)程再驗(yàn)證：引入新產(chǎn)品或取消已有產(chǎn)品；設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程發(fā)生變更；清潔/污染設(shè)備保留時(shí)間發(fā)生改變；清潔劑發(fā)生改變；產(chǎn)品處方發(fā)生改變。

［1］中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S]．2010版．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：第一百四十三條．

［2］黎陽．淺談藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證[J]．中國藥事，2008，22（8）：654．

［3］秦小強(qiáng)．對(duì)中國2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中清潔驗(yàn)證的分析[J]．中國醫(yī)藥指南，2013，11（8）：447-448．

［4］國家藥典委員會(huì)．中華人民共和國藥典（二部）[S]．2010年版．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅧR．