王燦鳴

沈陽市骨科醫(yī)院藥劑科，遼寧沈陽 110044

抗糖新藥米格列奈合成方法研究

王燦鳴

沈陽市骨科醫(yī)院藥劑科，遼寧沈陽 110044

米格列奈，也稱米格列奈鈣，是苯丙氨酸的衍生物，化學名為雙[(2s)-2-芐基-3-(順-六氫異吲哚啉-2-羰基)-丙酸]單鈣二水合物。米格列奈是繼瑞格列奈和那格列奈之后的第三個格列美脲類藥物，主要用于改善2型糖尿病患者餐后高血糖。該文主要綜述了米格列奈的常用合成方法，包括不對稱合成法和化學拆分法，并對其進行比較。

米格列奈；合成；抗糖尿病藥

米格列奈(Mitiglinide)，化學名為雙(2s)-2-芐基-3-(順-六氫異吲哚啉-2-羰基)-丙酸單鈣二水合物（化學結構圖1)，是一類用于治療2型糖尿病的藥物，其作用機制是調節(jié)胰腺β細胞膜上的ATP依賴的K+通道(K-ATP)來控制胰島素的分泌。米格列奈與其他的美格列脲類藥物以及傳統(tǒng)磺酰脲類藥物相比，具有新的作用機制、起效快且療效強、作用持續(xù)時間短等優(yōu)點，且還具有降低因餐后氧化應激和炎癥因子的作用[1]。

米格列奈分子中含有一個S構型的手性碳原子，按照逆合成分析方法，可選擇在a處C-N鍵和b處C-C鍵切斷，將Mitiglinide分子轉化為A、B、C三個結構片段。其中，A片段的合成等價物為苯甲醛；B片段的合成等價物為琥珀酸酯；C片段的合成等價物為順式全氫異吲哚。羧基鄰位的S構型手性碳原子的構建可通過不對稱催化氫化方法完成，也可經(jīng)過外消旋體拆分的途徑來完成。該研究主要綜述了兩種引入α位手性碳原子的方法：①不對稱合成法和②化學拆分法。

圖1 米格列奈結構式

1 不對稱合成法

1.1 不對稱催化法

不對稱催化法是第四代手性合成方法，是利用手性催化劑參與不對稱催化反應，使反應物生成所需要的手性化合物，其路線如圖2。

圖2 不對稱催化法合成路線

在整條反應路線中，從化合物2～3這一步用到了Ru/(2S,4S)-N-丁氧羰基-4-二苯基磷基甲基吡啶烷或Ru/(S,S)BPPM等不對稱氫化催化劑[2]，而該類催化劑難制備、價格貴、且無法重復利用，不適用于工業(yè)化生產。

1.2 手型助劑法

手性助劑法，亦稱手性輔助劑誘導法，它是先合成一個新的手性中心。此方法避免了反應過程中的手性拆分，縮短了反應步驟，提高了產物收率。適應于工業(yè)化生產的手型輔助劑常選擇D-(+)-樟腦內磺酰胺，主要合成路線[3]如圖3所示。

圖3 手性輔助劑合成路線

首先手性輔助催化劑在NaOH或CH3CN存在下與3-苯基-丙酰氯發(fā)生氨解反應得到4，然后4的異構化產物與2-溴-乙酸叔丁酯發(fā)生不對稱烷基化反應得到化合物5，5在酸性條件下水解得到6，后者與順式全氫異吲哚反應得到7，7在堿性條件下水解得到光學活性的羧酸3，最后3與氯化鈣成鹽得到米格列奈，同時回收了手性輔助劑D-(+)-樟腦內磺酰胺。

2 化學拆分法

化學拆分法主要通過在合成過程中對具有手性中心的中間體或終產物進行化學拆分獲得所需要的手性異構體。通過米格列奈的逆合成分析可知，(2S)-2-芐基-琥珀酸是合成米格列奈的重要中間體，該化合物的合成可采用stobbe反應來完成，所選用的原料為琥珀酸二甲酯或琥珀酸二乙酯、苯甲醛、甲醇鈉，反應得到亞芐基琥珀酸，然后經(jīng)Pd-C催化氫化生成芐基琥珀酸消旋體，用(R)-苯乙胺或(R)-萘乙胺進行拆分所得。以(2S)-2-芐基-琥珀酸，合成米格列奈主要有以下兩種途徑。

2.1 路線一

(2S)-2-芐基-琥珀酸與芐醇反應生成單芐酯后，與順-六氫異吲哚作用得到(2S)-2-芐基-4-(順-六氫異吲哚-1-基)琥珀酸芐酯，經(jīng)催化氫化脫去芐基，再用氫氧化鈉和氯化鈣處理得到米格列奈[4]，如圖4。

圖4 化學拆分法路線一

2.2 路線二

咪唑與二氯亞砜反應生成二咪唑亞砜活性中間體，然后與(2S)-2-芐基-琥珀酸反應生成活性酰胺，在低溫下與順-六氫異吲哚進行選擇性反應，最后在酸性條件下水解得到(2S)-2-芐基-4-(順-六氫異吲哚-1-基)琥珀酸[5]，如圖5。

圖5 化學拆分法路線二

3 總結

目前國內合成米格列奈的方法主要采用化學拆分法，該方法研究的較為成熟，但是仍然存在拆分難度大、成本高、收率低等缺點，若要大規(guī)模工業(yè)化生產需要尋找高性能的拆分劑。其次，不對稱催化法因所需催化劑成本較高也難于大規(guī)模工業(yè)化生產。而手型輔助劑誘導法在米格列奈合成過程中避免了手性拆分，提高了產率，由于手型輔助劑方便回收，也可以節(jié)約合成成本，可能成為未來米格列奈工業(yè)化生產的主要方法。

[1]張永亮，魯正熹，王亞樓.米格列奈合成方法研究[J].化工中間體，2009 (1)∶43-45.

[2]Assaloni R,Da-ros R,Quagliaro L,et al.Effects of S21403(mitiglinide) on postprandial generation of oxidative stress and inflammation in type 2 diabetic patients[J].Diabetologia,2005（48)∶1919-1924.

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Development in Synthetic Methods of Mitiglinide

WANG Canming
Department of Pharmacy,Orthopaedic Hospital of Shenyang City,Shenyang,Liaoning Province,110044,China

Mitiglinide is also called mitiglinide calcium,chemical name is Monocalcium bis[(2s)-2-benzyl-3-(cis-hexahydroisoindole-2-ylcarbonyl)-propionate]dehydrate.Mitiglinide is the third glimepiride drugs after repaglinide and nateglinide that are derivatives of phenylalanine,which mainly is used to improveⅡdiabetes postprandial hyperglycemia.In this paper,the asymmetric synthesis and chemical split method about the synthesis method of mitiglinide in recent years are outlined and compared.

Mitiglinide;Synthesis;Diabetes

R914

A

1672-4062（2015）03（b）-0055-02

2014-12-23)

王燦鳴（1980-)，女，遼寧沈陽人，本科，主管藥師，從事醫(yī)院藥學工作。