趙曄

濟(jì)南天倫不孕不育醫(yī)院不孕不育科，山東濟(jì)南 250033

女性體內(nèi)抗苗勒氏管激素（AMH）的生理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展

趙曄

濟(jì)南天倫不孕不育醫(yī)院不孕不育科，山東濟(jì)南 250033

抗苗勒氏管激素屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子家族的一種糖蛋白，由睪丸支持細(xì)胞和卵巢顆粒細(xì)胞分泌。具有調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育及分化、促進(jìn)苗勒氏管退化的重要作用。在女性生殖系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中，它抑制卵巢顆粒細(xì)胞上黃體生成素受體及黃體酮的生物合成，調(diào)節(jié)卵子的發(fā)生及細(xì)胞的減數(shù)分裂并對(duì)成熟卵泡的選擇具有重要作用。相關(guān)研究顯示，它能夠抑制原是卵泡形成卵泡庫(kù)并降低生長(zhǎng)卵泡對(duì)FSH的應(yīng)答，可作為卵巢老化標(biāo)志和女性卵巢腫瘤的標(biāo)記。隨著臨床研究工作不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到抗苗勒氏管激素對(duì)卵泡發(fā)育的影響，同時(shí)還進(jìn)一步了解卵巢腫瘤及相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制。該文通過(guò)對(duì)AMH在生理性及卵巢功能異常疾病的卵泡形成中的作用進(jìn)行綜述，以期為日后臨床研究工作提供相關(guān)參考依據(jù)。

抗苗勒氏管激素；生理作用；卵巢功能異常疾病；臨床研究與發(fā)展

卵泡的發(fā)生與發(fā)育不僅受垂體性腺軸調(diào)節(jié)，還收卵巢內(nèi)相關(guān)因子的自分泌與旁分泌影響。這些因子主要為轉(zhuǎn)化生物因子β超家族成員，包括顆粒細(xì)胞來(lái)源的抗苗勒氏管激素、卵母細(xì)胞來(lái)源的生長(zhǎng)分化因子-9等?？姑缋帐瞎芗に赜址Q為苗勒管抑制物質(zhì)。它只在性腺中產(chǎn)生，表達(dá)于初級(jí)卵泡到小竇卵泡的顆粒細(xì)胞中，在調(diào)控卵泡生長(zhǎng)與發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。該文對(duì)AMH在生理性和卵巢功能異常疾病的卵泡形成中的作用進(jìn)行綜述。

1 AMH基因AMH的作用機(jī)制

AMH是一種同源二聚體糖蛋白激素，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族的一員。它的發(fā)現(xiàn)主要是發(fā)現(xiàn)在雄性性分化中的重要作用，20世紀(jì)40年代 Jost等[1]對(duì)兔胚的去勢(shì)研究證實(shí)雄性兔胎苗勒氏管的退化與睪丸產(chǎn)生的某種物質(zhì)-苗勒氏管抑制物（MIS）有關(guān)，MIS缺如時(shí)，胚胎將發(fā)育成雌性表型，苗勒氏管分化成陰道上部，子宮和輸卵管。數(shù)年后發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)是由睪丸的間質(zhì)細(xì)胞（Sertoli細(xì)胞）產(chǎn)生的，并被稱為抗苗勒氏管激素[2]。胚胎睪丸最早于孕8周時(shí)開(kāi)始產(chǎn)生AMH[3]。

1981年Hutson等首次發(fā)現(xiàn)卵巢顆粒細(xì)胞也可產(chǎn)生AMH[4]。人類卵巢產(chǎn)生AMH開(kāi)始于出生前后[5]，但AMH在人類卵巢中生理作用至今尚未完全了解。對(duì)AMH缺如小鼠卵泡池的研究顯示[6]，當(dāng)AMH缺如時(shí)，原始卵泡的募集速度加快，原始卵泡池的耗竭出現(xiàn)顯著提早，推測(cè)AMH可抑制原始卵泡被募集進(jìn)入初級(jí)卵泡；AMH敲除小鼠體內(nèi)FSH水平降低但生長(zhǎng)卵泡的數(shù)目增加，由此推測(cè)AMH可能降低卵泡對(duì)FSH的敏感性。免疫組織化學(xué)的結(jié)果顯示[7]原始卵泡不表達(dá)AMH，一旦原始卵泡被募集而進(jìn)入生長(zhǎng)進(jìn)程，其顆粒細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)AMH，初級(jí)卵泡、次級(jí)卵泡、竇前卵泡以及＜4 mm的早期竇卵泡中AMH呈高表達(dá)，當(dāng)4～8 mm的卵泡內(nèi)AMH的表達(dá)水平隨著卵泡體積的增大而降低，當(dāng)卵泡長(zhǎng)至8 mm時(shí)AMH水平發(fā)生急劇的下降[8]，這與卵泡的優(yōu)勢(shì)化選擇的時(shí)機(jī)相對(duì)應(yīng)，提示AMH可能在該過(guò)程中發(fā)揮作用。

竇卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的AMH主要釋放進(jìn)入卵泡液，進(jìn)而可通過(guò)卵泡周圍的血管網(wǎng)進(jìn)入血循環(huán)，利用敏感的測(cè)定方法可檢測(cè)血清中的AMH水平。血循環(huán)中的AMH主要由竇卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，據(jù)估計(jì)其中約 60%源于 5～8 mm的卵泡[8]，血清AMH水平高低與竇卵泡的數(shù)量呈正比。對(duì)人類卵巢組織學(xué)的研究證實(shí)AMH及AFC與卵巢中原始卵泡的數(shù)目具有良好的相關(guān)性[9]，因此AMH可間接地代表卵巢的儲(chǔ)備。

女性血清AMH水平隨年齡的變化分為幾個(gè)階段[10]，在出生后不久即出現(xiàn)一個(gè)小的峰值，之后一直到 9歲前（兒童期）又緩慢升高，9～15歲為平臺(tái)期，15歲之后（青春期）又逐漸升高，25歲時(shí)到達(dá)峰值，之后逐漸降低直至測(cè)不到；現(xiàn)在還不清楚為什么AMH水平在兒童時(shí)期和青春期上升，可能與下丘腦-垂體-卵巢軸功能改變導(dǎo)致的早期卵泡募集動(dòng)力學(xué)改變及卵巢的生長(zhǎng)有關(guān)。25歲后血清AMH水平與被募集原始卵泡的數(shù)目成密切正相關(guān)（r=0.96）?；谶@種考慮，血清AMH僅可用于25歲以上女性卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)價(jià)。

研究證實(shí)AMH是現(xiàn)有的評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的最好指標(biāo)[11]，而且血循環(huán)中AMH的水平不受優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育的影響，可于月經(jīng)周期的任意時(shí)間進(jìn)行采血測(cè)定，臨床應(yīng)用更加方便。在不孕癥治療，體外受精（IVF）過(guò)程中的卵巢反應(yīng)預(yù)測(cè)及個(gè)體化用藥，健康女性生育期限預(yù)測(cè)，放化療對(duì)卵巢功能的損傷評(píng)價(jià)等方面有廣闊的應(yīng)用前景。

2 一般人群生育力及絕經(jīng)年齡預(yù)測(cè)

現(xiàn)代社會(huì)中越來(lái)越多的女性首次分娩的年齡接近30歲。30歲以上有生育愿望的女性中有相當(dāng)一部分的自然妊娠概率已經(jīng)降低。準(zhǔn)確的卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)可能會(huì)指導(dǎo)這些女性更早地生育，或通過(guò)卵細(xì)胞冷凍保存生育力。一項(xiàng)對(duì)100名年齡30～44歲嘗試自然受孕女性的前瞻性觀察發(fā)現(xiàn)[12]，基線AMH的水平與接下來(lái)6個(gè)月內(nèi)的自然受孕有較好的相關(guān)性。但這種相關(guān)性在20～35歲的女性中并未得到驗(yàn)證[13]。關(guān)于AMH預(yù)測(cè)自然受孕概率的價(jià)值有待進(jìn)一步研究，尤其是針對(duì)年輕女性的研究。

一項(xiàng)對(duì) 257名女性隨訪 11年的研究顯示[14]，利用年齡及AMH水平可計(jì)算絕經(jīng)年齡的大致范圍，但對(duì)于年輕女性計(jì)算得出的結(jié)果準(zhǔn)確性欠佳。正在進(jìn)行的幾項(xiàng)隊(duì)列研究，將吸煙、BMI等因素也納入預(yù)測(cè)模型，有望得到更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

3 預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性及卵巢刺激方案的個(gè)體化

促排卵是IVF的一個(gè)必須步驟，促排卵方案通常應(yīng)用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化方式，卵巢對(duì)促排卵的反應(yīng)有明顯個(gè)體差異，有的卵巢反應(yīng)不良甚至無(wú)反應(yīng)而取消周期，有的則反應(yīng)過(guò)度，發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征OHSS。研究提示獲得9～13個(gè)或6～15個(gè)卵子對(duì)應(yīng)的妊娠率及活產(chǎn)率最高[15-16]。在開(kāi)始卵巢刺激前預(yù)測(cè)卵巢的反應(yīng)性，個(gè)體化用藥，可減少卵巢低反應(yīng)及過(guò)度反應(yīng)的發(fā)生。AMH是卵巢反應(yīng)性的預(yù)測(cè)指標(biāo)，單獨(dú)AMH這1個(gè)指標(biāo)即可有效預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)的發(fā)生，受試者工作曲線下面積0.78，優(yōu)于單獨(dú)年齡1個(gè)指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值（曲線下面積0.61）；AMH亦可預(yù)測(cè)卵巢過(guò)度反應(yīng)，年齡、AMH及AFC聯(lián)合模型預(yù)測(cè)卵巢過(guò)度反應(yīng)，曲線下面積0.85。

由于卵泡周期性募集發(fā)生于前一周期的黃體晚期或本周期的卵泡早期，促排卵過(guò)程中對(duì)于卵巢反應(yīng)不良者增加外源性促性腺激素的劑量并不能改善卵巢的反應(yīng)性。因此在卵巢刺激開(kāi)始前對(duì)卵巢的反應(yīng)性進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，選擇合適的啟動(dòng)劑量，可提高促排卵治療的有效性和安全性。

最近有學(xué)者建立了基于初始時(shí)AMH水平計(jì)算卵巢刺激所需的個(gè)體化用藥量的方法，可使得反應(yīng)過(guò)度及因反應(yīng)不良取消治療周期的發(fā)生率都有所減少，卵巢過(guò)度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)降低，妊娠率及活產(chǎn)率上升，同時(shí)花費(fèi)降低。

有研究顯示AMH對(duì)于IVF繼續(xù)妊娠的預(yù)測(cè)價(jià)值低于年齡的預(yù)測(cè)價(jià)值。但近來(lái)幾項(xiàng)研究顯示AMH水平與繼續(xù)妊娠率及累積活產(chǎn)率相關(guān)，AMH水平高的女性的繼續(xù)妊娠率及累積活產(chǎn)率高。

4 多囊卵巢綜合征（PCOS）的發(fā)病機(jī)制及診斷

PCOS是育齡期女性中最常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病，以稀發(fā)排卵、卵巢多囊樣改變以及高雄激素為特征。目前對(duì)于PCOS排卵障礙的發(fā)生機(jī)制尚未闡明。研究顯示PCOS患者發(fā)育起始階段卵泡內(nèi)AMH的表達(dá)降低；而竇卵泡內(nèi)AMH的產(chǎn)生卻又顯著增加，無(wú)排卵的PCO樣卵巢中每個(gè)顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的AMH量是正常卵巢的75倍，提示AMH異常在PCOS排卵障礙的發(fā)生可能發(fā)揮作用。

PCOS患者血清AMH水平比正常女性高2～4倍，與卵巢中小竇卵泡的數(shù)目多有直接關(guān)系。有研究比較了卵巢PCO樣與AMH水平升高對(duì)PCOS的診斷價(jià)值，不同研究之間結(jié)果存在不一致。Meta分析的結(jié)果顯示以4.7 ng/mL為診斷PCOS的界值，診斷的敏感性和特異性分別為82.8%，79.4%。但是鑒于AMH測(cè)定方法的不統(tǒng)一，目前尚不能形成統(tǒng)一的AMH界值來(lái)診斷PCOS。

此外，PCOS患者血清AMH增高的程度還可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，血清AMH水平與LH水平、睪酮水平、卵巢體積及AFC的數(shù)目均呈正相關(guān)，與BMI呈負(fù)相關(guān)。AMH水平可預(yù)測(cè)卵巢對(duì)克羅米芬的反應(yīng)性及誘導(dǎo)排卵治療的妊娠率，AMH＜3.4 ng/mL的PCOS患者的排卵率及妊娠率顯著高于AMH＞3.4 ng/mL者?；€AMH的水平還可預(yù)測(cè)PCOS患者腹腔鏡卵巢打孔術(shù)后卵巢的反應(yīng)性。

5 放化療對(duì)卵巢功能的損傷評(píng)價(jià)

AMH做為卵巢儲(chǔ)備的最好標(biāo)志物，可用于評(píng)價(jià)不同化療藥物的卵巢毒性。血清AMH水平在化療期間下降，化療結(jié)束3～6月后又逐漸恢復(fù)。腫瘤放射治療對(duì)卵巢的損傷大，在放療前后測(cè)定AMH水平了解卵巢儲(chǔ)備功能，必要時(shí)可進(jìn)行生育力保存。

此外，由于卵巢顆粒細(xì)胞分泌AMH，血清AMH水平可能用于診斷和跟蹤卵巢顆粒細(xì)胞瘤的治療效果。

綜上所述，在女性體內(nèi)，AMH由卵巢顆粒細(xì)胞特異性產(chǎn)生，竇前卵泡及小竇卵泡中AMH的產(chǎn)量最高，AMH在卵泡的發(fā)育及卵泡的優(yōu)勢(shì)化選擇過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用，但具體的機(jī)制尚未闡明。血循環(huán)中的AMH水平主要源于小竇卵泡，是目前評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的最好指標(biāo)，在不孕癥的治療、生育力預(yù)測(cè)及腫瘤的治療等方面有廣闊的應(yīng)用前景。

[1]Jeppesen JV,Anderson RA,Kelsey TW,et al.Which follicles make the most anti-Mullerian hormone in humans?Evidence for an abrupt decline in AMH production at the time of follicle selection[J].Mol Hum Reprod，2013，19:519-527.

[2]徐敏.抗苗勒氏管激素與多囊卵巢綜合征的相關(guān)性研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué),2012.

[3]Hansen KR,Hodnett GM,Knowlton N,et al.Correlation of ovarian reserve tests with histologically determined primordial follicle number[J]. Fertil Steril,2011,95:170-175.

[4]徐燕穎.抗苗勒氏管激素在多囊卵巢綜合征中的表達(dá)及相關(guān)機(jī)制研究[D].天津：天津醫(yī)科大學(xué),2013.

[5]Kelsey TW,Wright P,Nelson SM,et al.A validated model of serum anti-mullerian hormone from conception to menopause[J].PLoS One, 2011,6：e22024.

[6]Testing and interpreting measures of ovarian reserve:a committee opinion[J].Fertil Steril,2012,98:1407-1415.

[7]Steiner AZ,Herring AH,Kesner JS,et al.Antimullerian hormone as a predictor of natural fecundability in women aged 30-42 years[J].Obstet Gynecol,2011,117:798-804.

[8]邵靜宜,馬艷萍,李云秀.抗苗勒氏管激素與生殖[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2012,12（5）:13-15.

[9]Hagen CP,Vestergaard S,Juul A,et al.Low concentration of circulating antimullerian hormone is not predictive of reduced fecundability in young healthy women:a prospective cohort study[J].Fertil,Steril,2012, 98:1602-1608.

[10]陳秀英,李斌.抗苗勒管激素在女性生殖系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2013,11（2）:123-125,133.

[11]錢警語(yǔ),陳秀娟.抗苗勒管激素與女性生育功能關(guān)系研究進(jìn)展[J].生殖與避孕,2013,14（7）:473-478,495.

[12]Broer SL,Eijkemans MJ,Scheffer GJ,et al.Anti-mullerian hormone predicts menopause:a long-term follow-up study in normoovulatory women[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96:2532-2539.

[13]陳曉,季銀芬,徐鍵.抗苗勒氏管激素 (AMH)與多囊卵巢綜合征(PCOS)卵泡發(fā)育異常的關(guān)系[J].生殖與避孕,2014,15（5）:383-387, 400.

[14]紀(jì)曉寧,豐有吉.抗苗勒管激素與婦科腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2014,17（1）:109-112.

[15]Broer SL,Dolleman M,van Disseldorp J,et al.Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups:an individual patient data meta-analysis[J].Fertil Steril,2013,100:420-429.

[16]蒼榮,夏天,王寶娟.抗苗勒氏管激素的研究新進(jìn)展及對(duì)IVF-ET的意義[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2011,18（4）:3428-3430.

[17]田春花,胡蓉.抗苗勒管激素與女性生殖功能障礙及性早熟[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志,2011,8（5）:397-400.

[18]楊小崗,王芳,武佳敏,等.血清抗苗勒管激素診斷多囊卵巢綜合征的臨床價(jià)值[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版,2011,13（7）:3721-3725.

[19]張芳,王建輝.抗苗勒管激素用于多囊卵巢綜合征診斷的探討[J].國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2011,13（6）:578-580.

R321.1

A

1674-0742（2014）10（b）－0195-02

2014-07-08）

趙曄（1976.10-），女，河北涿州人，本科，主治醫(yī)師，研究方向：女性不孕不育。