湯凱雯 陳歷排 杜佩妍 吳蘊瑜

(廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤外科，廣東廣州510095)

卵巢是女性的生殖器官，對維持女性生理特征和生殖能力具有重要意義［1］。近年來環(huán)境的惡化和生活方式的改變，卵巢病變的發(fā)病率逐年上升。卵巢癌作為常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率在全身各臟器原發(fā)腫瘤中類型最高［2］。卵巢癌患者早期無顯著癥狀，出現(xiàn)癥狀確診時患者多數(shù)為晚期，患者治療效果不佳，臨床轉(zhuǎn)歸狀況較差［3］。因此對卵巢癌患者臨床轉(zhuǎn)歸情況進行早期預測并及時進行干預對改善卵巢癌患者臨床轉(zhuǎn)歸情況具有重要意義。近年來有研究表明，人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［4］。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與腫瘤血管生成及癌癥侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［5］。然而目前國內(nèi)外對卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平及其臨床意義的研究報道甚少。本研究分析卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平及其對患者復發(fā)、無疾病進展生存期等臨床轉(zhuǎn)歸情況的預測價值，為患者臨床轉(zhuǎn)歸的改善提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年1月至2009年12月期間本院收治的卵巢癌患者48例作為觀察組，入選標準［6］:患者均經(jīng)病理組織學確診為卵巢癌且入選前未經(jīng)任何抗腫瘤治療;排除標準［7］:排除合并其他臟器嚴重功能障礙患者或治療期間死亡患者。另選取30例同期同齡健康志愿者作為對照。實驗經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準且入選者均已簽署知情同意書。觀察組患者漿液性卵巢癌21例，粘液性卵巢癌5例，透明細胞癌6例，子宮內(nèi)膜樣癌6例，其他10例;國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2000年分期標準為Ⅰ期的患者26例，Ⅱ期患者8例，Ⅲ期患者14例;高分化9例，中分化12例，低分化27例。觀察組年齡21～78歲，平均年齡(48.98±13.95)歲，已絕經(jīng) 31 例，未絕經(jīng)17例。對照組年齡20～75歲，平均年齡(49.25±13.16)歲，已絕經(jīng)18例，未絕經(jīng)12例。兩組年齡、月經(jīng)狀況等基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，一般資料具有可比性。

1.2 治療方法

卵巢癌患者均根據(jù)病情進行手術(shù)治療，行卵巢癌全面分期手術(shù)26例(Ⅰ期)，行卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)22例(Ⅱ期、Ⅲ期)。

1.3 檢測方法

分別于術(shù)前、術(shù)后1、3、5、7和10 d采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)對觀察組血清HE4和VEGF進行檢測，對照組均于入選次日檢測血清HE4和VEGF水平。受檢者均于受檢當日抽取空腹靜脈血5 mL，于4℃以3 500 r/min離心10 min后置于－20℃治愈恒溫環(huán)境中冷存待查。VEGF檢測試劑盒均由深圳晶美生物工程有限公司提供，HE4檢測用試劑盒由瑞士CanAg diagnostics公司提供，酶標儀為瑞士羅氏公司的E-170電化學發(fā)光免疫分析儀。所有操作均嚴格按照試劑盒和儀器說明書進行。統(tǒng)計觀察組隨訪期間的復發(fā)情況及患者無疾病進展生存期(disease-free survival，DFS)等臨床轉(zhuǎn)歸情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用門診復查、電話等方式進行隨訪，觀察記錄患者復發(fā)、轉(zhuǎn)移、生存情況。采用SPSS 19.0軟件，多組計量資料比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用Bonferoni法，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測其臨床轉(zhuǎn)歸情況的價值分析采用受試者操作特性曲線(ROC)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清HE4和VEGF水平比較

觀察組術(shù)前和術(shù)后血清HE4和VEGF水平均較對照組明顯升高，觀察組術(shù)后7和10 d的血清HE4和VEGF水平均較術(shù)前降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表 1。

表1 兩組患者血清HE4和VEGF水平比較

2.2 觀察組患者臨床轉(zhuǎn)歸情況及不同臨床轉(zhuǎn)歸患者血清HE4和VEGF水平比較

觀察組復發(fā)患者例數(shù)為29例，復發(fā)率為60.42%(29/48)，平均 DFS 為(3.11±1.69)年，其中DFS長于平均值23例，短于平均值25例。與未復發(fā)患者和DFS長于平均值患者比較，復發(fā)患者和DFS短于平均值患者術(shù)前和術(shù)后血清HE4和VEGF水平均升高，差異有統(tǒng)計學意義(均P＜0.05)，見表2和表3。

2.3 卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測其臨床轉(zhuǎn)歸情況的ROC曲線分析

血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測卵巢癌復發(fā)和DFS的ROC曲線下面積、敏感度和準確性均高于血清HE4水平或血清VEGF水平單獨預測卵巢癌臨床轉(zhuǎn)歸情況，血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測卵巢癌疾病臨床轉(zhuǎn)歸的價值良好，見表4、圖1和圖2。

表2 觀察組復發(fā)和未復發(fā)患者血清HE4和VEGF水平比較

表3 觀察組患者DFS短于平均值和DFS長于平均值患者血清HE4和VEGF水平比較

表4 卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測其臨床轉(zhuǎn)歸情況

圖1 卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測其復發(fā)的ROC曲線

圖2 卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測其DFS的ROC曲線

3 討論

卵巢癌是女性常見的死亡率最高的婦科惡性腫瘤，其患者早期無明顯的臨床癥狀，且目前臨床上缺乏卵巢癌的有效篩查手段，患者出現(xiàn)明顯臨床癥狀而確診時大部分已屬于晚期，耽誤了最佳治療時機［8-9］。卵巢癌目前主要采取手術(shù)治療聯(lián)合化療進行治療，大部分患者臨床癥狀可得到緩解，但亦存在部分患者臨床癥狀無緩解，治療后患者復發(fā)率高，無疾病進展生存期短，患者臨床轉(zhuǎn)歸情況差，卵巢癌對患者健康和生活質(zhì)量影響明顯［10-11］。對患者術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸情況進行早期預測并及時干預對患者臨床轉(zhuǎn)歸情況的改善具有重要意義。HE4經(jīng)多項研究證明與惡性腫瘤相關(guān)且在惡性腫瘤患者血清中呈現(xiàn)高表達［12］。VEGF作為重要的腫瘤血管生成因子之一，其在各類惡性腫瘤中的表達率高，對惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移均具有重要作用［13-14］。然而目前國內(nèi)外對卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平及其與患者臨床轉(zhuǎn)歸情況的關(guān)系研究報道甚少，明確血清HE4和VEGF水平對卵巢癌患者臨床轉(zhuǎn)歸情況的預測價值可為卵巢癌患者臨床轉(zhuǎn)歸情況的改善提供依據(jù)。

本研究顯示，卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平均較高，手術(shù)等抗腫瘤治療等刺激短期內(nèi)可在一定程度結(jié)果上進一步使患者血清HE4和VEGF水平的升高，術(shù)后約1周后患者血清HE4和VEGF水平可逐漸恢復至術(shù)前水平甚至更低。卵巢癌患者中5年內(nèi)復發(fā)的患者比例高，且患者無疾病生存期短，患者臨床轉(zhuǎn)歸狀況較差，改善卵巢癌患者臨床轉(zhuǎn)歸情況的問題急需解決。無復發(fā)患者和DFS較長的患者血清HE4和VEGF水平低于卵巢癌復發(fā)和無疾病進展生存期較短的患者，提示卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平與其臨床轉(zhuǎn)歸情況具有明顯的相關(guān)性。進一步ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測卵巢癌患者臨床轉(zhuǎn)歸情況的價值較高且高于血清HE4或VEGF水平單獨預測卵巢癌患者臨床轉(zhuǎn)歸情況的價值，提示血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測卵巢癌患者臨床轉(zhuǎn)歸情況的價值良好。血清血管內(nèi)皮生長因子可促進內(nèi)皮細胞增埴、血管生長、增加血管通透性等，在血管的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，從而影響患者腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移情況，導致患者術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)，影響患者術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸情況。而HE4作為蛋白酶之一，在正常組織的免疫系統(tǒng)中具有重要作用，且可誘發(fā)細胞的凋亡，抑制直細胞轉(zhuǎn)移和體內(nèi)移植瘤的形成。卵巢癌患者本身可激活患者抗腫瘤機制，導致患者血清HE4水平的提高。對于血清HE4或VEGF水平升高的卵巢癌患者需警惕其不良臨床轉(zhuǎn)歸的出現(xiàn)，及時進行干預、以改善患者臨床轉(zhuǎn)歸情況。

綜上所述，卵巢癌患者血清HE4和VEGF水平較高，血清HE4和VEGF水平聯(lián)合預測患者復發(fā)、DFS等臨床轉(zhuǎn)歸情況的價值良好，因此出現(xiàn)血清HE4和VEGF水平較高的卵巢癌患者應警惕其臨床轉(zhuǎn)歸不良的出現(xiàn)，及時進行干預以改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸情況。

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