李 忱 孫 瑩 劉晉河 董振華

SAPHO 綜合征是1987 年Chamot 等［1］首次提出的一組特殊的癥候群，包括滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎(synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis，SAPHO)。臨床上包括皮膚表現(xiàn)和骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)，至2009 年全球文獻報道約450 余例，2012 年報道約1000 余例［2，3］。近年來隨著對本病認(rèn)識的深入，病例報道逐漸增多，但對于大多數(shù)臨床醫(yī)生來說，本病還是罕見病，極易造成誤診，導(dǎo)致很多不必要的檢查及有創(chuàng)操作。本研究回顧分析SAPHO 綜合征99 例的臨床資料，分析其誤診原因，以期提高對本病的認(rèn)識，減少誤診率。

資料與方法

1.一般資料:收集2004 年1 月～2014 年7 月北京協(xié)和醫(yī)院門診及住院的99 例患者，其中女性66 例，男性33 例。平均發(fā)病年齡37.74 ±11.13 歲、確診年齡41.27 ±11.26 歲、平均病程41.3 ±60.5 個月。99 例涉及22 個省及直轄市，其中北京市19 例、山東省15 例，河北省14 例，山西省10 例，內(nèi)蒙古自治區(qū)、遼寧省各6 例，吉林省、江蘇省各4 例，河南省、廣州省各3 例，新疆維吾爾自治區(qū)、湖北省、上海市各2 例，陜西省、青海省、安徽省、福建省、甘肅省、寧夏回族自治區(qū)、廣西省、浙江省、貴州省各1 例。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn):采用2012 年Nguyen 等［3］在《Semin Arthritis Rheum》中提出的SAPHO 綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn):①骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)+聚合性痤瘡和爆發(fā)性痤瘡或化膿性汗腺炎;②骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)+掌跖膿皰病;③骨肥厚(上胸壁、肢端骨、脊柱)伴或不伴皮膚損害;④慢性多灶性復(fù)發(fā)性骨髓炎(CMRO)包含中軸或外周骨，伴或不伴皮膚損害;滿足4 個條件之一即可確診。

結(jié) 果

1. 臨床表現(xiàn):(1)皮膚表現(xiàn):包括掌跖膿皰病(palmoplantarpustulosis，PPP)、嚴(yán)重的座瘡(severe acne，SA)、化膿性汗腺炎(hidradenitissuppurativa，HS)、毛囊閉鎖三聯(lián)征(follicular occlusion triad，F(xiàn)OT)。99例中79 例(80%)有PPP，18 例(18.2%)有SA，7 例(7.1%)同時有PPP、SA，2 例(2%)有化膿性汗腺炎，1 例(1%)有毛囊閉鎖三聯(lián)征，6 例(6.1%)沒有皮膚表現(xiàn)。(2)骨關(guān)節(jié)表現(xiàn):人為定義為5 種類型，包括為前胸壁受累(anterior chest wall，ACW)、骶髂關(guān)節(jié)炎(sacroiliitis，SI)、僵硬的脊柱骨肥厚(ankylosing spinal hyperostosis，ASH)、外周關(guān)節(jié)炎(peripheral arthritis，PA)、長骨和扁骨受累。99 例均有ACW 受累(100%)，其中85 例(85.6%)有PA，56 例(56.6%)有ASH，48 例(48.5%)有SI，13 例(13.1%)有長骨及扁骨受累。(3)皮膚表現(xiàn)與骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)的關(guān)系:99例中45 例(45.5%)皮膚表現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)之前;27例(27.3%)皮膚表現(xiàn)和骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)幾乎同時出現(xiàn);21 例(21.2%)皮膚表現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)之后出現(xiàn);6例(6%)沒有皮膚表現(xiàn)，單純骨關(guān)節(jié)受累。皮膚表現(xiàn)與骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)最長間隔1 例相距25 年(1 例患者1985 年出現(xiàn)PPP，至2010 年才有骨關(guān)節(jié)表現(xiàn))，99 例患者皮膚表現(xiàn)與骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)平均間隔在26 ±19 個月。

2.實驗室檢查:全部患者均進行血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗核抗體(ANA)、類風(fēng)濕因子(RF)、HLA - B27 的檢測。其中發(fā)病初期ESR 33.1 ±22.1mm/h(參考范圍0 ～20mm/h)、發(fā)病初期CRP 14.1 ±15.7mg/L(參考范圍0 ～8mg/L);類風(fēng)濕因子陽性1/99(1 例RF 25.7 低效價陽性);抗核抗體陽性1/99(1 例ANA 陽性1∶320);2 例HLA B -27陽性。

3.影像學(xué)評估:(1)骨掃描:97 例患者行骨掃描檢查均有ACW(100%)受累，其中7 例(7.1%)有典型牛頭征;43 例椎體受累(44.3%);31 例外周關(guān)節(jié)受累(10.3%);29 例骶髂關(guān)節(jié)處受累(29.9%);13例長骨及扁骨受累(13.4%)。未行骨掃描檢查的2例患者發(fā)病時均有典型的PPP，伴有前胸壁的疼痛，2例行胸鎖關(guān)節(jié)CT 分別提示第1 肋近胸骨處骨質(zhì)硬化，鎖骨皮質(zhì)增厚和胸鎖關(guān)節(jié)面模糊，可見骨質(zhì)破壞;其中第2 例行鎖骨的活檢提示少許軟骨組織無特殊，另見片狀纖維組織。(2)其他影像學(xué)評估:因前胸壁受累，32 例行胸鎖關(guān)節(jié)CT 檢查，4 例行胸鎖關(guān)節(jié)MRI 檢查;因腰骶部疼痛，38 例行骶髂關(guān)節(jié)CT 檢查，21 例做了骶髂關(guān)節(jié)MRI 檢查;因椎體受累，43 例行頸胸腰椎MRI 檢查;35 例行頸胸腰椎CT 檢查;因骨掃描發(fā)現(xiàn)多發(fā)濃聚，為除外骨轉(zhuǎn)移，14 例行PET/CT檢查。

4.有創(chuàng)操作及手術(shù):97 例患者在確診之前有21例在其他醫(yī)院做了有創(chuàng)的操作或手術(shù)治療，包括椎體穿刺活檢術(shù)11 例;胸鎖關(guān)節(jié)清創(chuàng)手術(shù)5 例;因頸椎受累行內(nèi)固定手術(shù)2 例;因腰椎受累行骨水泥手術(shù)1例;因腓骨受累行腓骨病灶切除術(shù)1 例;因下頜骨受累行下頜骨病灶切除術(shù)1 例。

5.誤診情況:99 例SAPHO 綜合征在確診之前，既往曾被診斷為掌跖膿皰病32 例、肋軟骨炎16 例、關(guān)節(jié)炎12 例、強直性脊柱炎7 例、肩周炎6 例、骨結(jié)核5 例、腰椎間盤突出5 例、慢性骨髓炎4 例、疑似骨腫瘤4 例、頸椎病2 例、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、無菌性骨炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、下頜骨炎、代謝性骨病、致密性骨炎各1 例(圖1)。

圖1 99 例SAPHO 綜合征的誤診情況

討 論

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)的解讀:SAPHO 綜合征是一組包含皮膚和骨骼受累損害的臨床綜合征，從1961 年Windom 等［4］首次發(fā)現(xiàn)了骨骼疾病與聚合性痤瘡之間存在聯(lián)系，1987 年Chamot 首次提出SAPHO 綜合征的命名，目前已經(jīng)有50 余種病名定義本病，包括獲得性骨肥厚綜合征(acquired hyperostosis syndrome，AHS)、前胸壁炎癥綜合征(anterior thoracic wall inflammatory syndrome)、復(fù)發(fā)緩解性對稱性鎖骨骨炎(recurrent relapsing symmetrical clavicular osteitis)、胸肋鎖骨骨肥厚sterno-costo-clavicular hyperostosis，SCCH)、胸肋鎖骨間的骨硬化(inter -sterno -costo -clavicular ossification，ISCCO)、膿皰病相關(guān)關(guān)節(jié)骨炎(pustuloticarthro-osteitis，PAO)、慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)、慢性下頜骨骨炎(chronic mandibular osteitis)、硬化性骨髓炎(sclerosingosteomyelitis)、骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)毛囊閉鎖三聯(lián)癥(arthro-osteitis associated with a follicular occlusive triad)、痤瘡相關(guān)脊柱關(guān)節(jié)炎(acne spondyloarthritis)等［5］。

對于SAPHO 綜合征的診斷，也經(jīng)歷3 次修訂。1994 年Kahn MF 和Khan MA 提出SAPHO 綜合征的3 個診斷標(biāo)準(zhǔn):①多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮膚表現(xiàn);②急慢性無菌性關(guān)節(jié)炎，伴有膿皰性銀屑病、掌跖膿皰病或痤瘡;③無菌性骨炎伴有一種特征性的皮膚損害。以上3 標(biāo)準(zhǔn)滿足1 條，即可診斷。但上述3 條均要病原學(xué)和病理學(xué)證據(jù)，后續(xù)的研究證實SAPHO 綜合征預(yù)后相對良好，多不主張有創(chuàng)的操作［6］。故2003 年ACR 年會上Kahn 等做了以下修訂;符合以下4 條任意1 條即可診斷:①骨和(或)關(guān)節(jié)病伴有掌跖膿皰病;②骨和(或)關(guān)節(jié)病伴有嚴(yán)重型座瘡;③成人孤立的無菌的骨肥厚或骨炎(痤瘡丙酸桿菌除外);④兒童慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎。從這個標(biāo)準(zhǔn)中可以看出，強調(diào)了特征性皮疹掌跖膿皰病和嚴(yán)重型座瘡，只要伴有關(guān)節(jié)癥狀即可診斷;對于沒有皮疹的，可考慮骨活檢或影像學(xué)評估;對于兒童慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎也納入診斷。

2012 年Nguyen 等［3］在《Semin Arthritis Rheum》中提出的4 點診斷標(biāo)準(zhǔn)，如前所述。從這個標(biāo)準(zhǔn)中可以看出，第3 條強調(diào)了影像學(xué)概念，只要發(fā)現(xiàn)骨肥厚的證據(jù)，特征性的表現(xiàn)在前胸壁、肢端骨、脊柱就可以診斷;第4 條對于慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎也不僅局限于兒童。從診斷標(biāo)準(zhǔn)的變革，可以看出越來越淡化有創(chuàng)的檢查，更強調(diào)的是臨床典型的皮疹和特征的影像學(xué)表現(xiàn)。對于本研究診斷的99 例SAPHO 綜合征患者，采用2012 年Nguyen 等［3］診斷標(biāo)注，21 例滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)第1 條，79 例滿足第2 條，7 例同時滿足第1和2 條，6 例滿足第3 條。熟悉診斷標(biāo)準(zhǔn)，可減少誤診率及延遲診斷率。

2.誤診原因的分析:掌跖膿皰病、嚴(yán)重的座瘡是SAPHO 綜合征的特征性皮疹，既往的文獻報道掌跖膿皰病和嚴(yán)重的座瘡發(fā)生率在52% ～56%和15% ～18%［3］。本研究中PPP 比例較高有80%，SA 發(fā)生率為18.2%，與國外相仿。早期對于有典型的皮疹的患者追問其關(guān)節(jié)癥狀，有助于早期診斷，特別是詢問病史中有無前胸壁的疼痛。本研究中也有45.5%的患者皮疹出現(xiàn)在關(guān)節(jié)癥狀之前，甚至有6%的患者沒有皮疹，為早期診斷增加難度，對于這部分患者要加強隨訪，注意之后潛在的關(guān)節(jié)癥狀。也有文獻報道PPP 患者即使沒有骨關(guān)節(jié)癥狀，但影像學(xué)可以發(fā)現(xiàn)9% ～28%的患者有SAPHO 骨關(guān)節(jié)改變［7］。同時皮疹和關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)的時間有一定的差距，也給本病的早期診斷帶來一定難度，本研究最長1 例皮疹和關(guān)節(jié)癥狀間隔達25 年，Hayem 等［6］的隊列研究中，有相距38 年的報道。同時沒有皮疹，更增加了診斷的難度和誤診率，本研究中6%的患者沒有皮疹，國外的報道15%左右的患者沒有皮疹，對于沒有皮疹的患者要更加注意影像學(xué)評估［8］。

關(guān)節(jié)癥狀也是誤診的主要原因。前胸壁疼痛是SAPHO 綜合征的另一個特征表現(xiàn)，本研究中100%的患者出現(xiàn)過前胸壁疼痛的癥狀，如果沒有注意皮膚表現(xiàn)，很容易診斷為肋軟骨炎;國外文獻報道SAPHO 綜合征ACW 受累在60% ～95%［9，10］;可見對于前胸壁疼痛的患者，要想到SAPHO 綜合征的可能，提高認(rèn)識，減少誤診率。外周關(guān)節(jié)受累在本研究中的比例也很高，發(fā)生率在85. 6%，但國外的研究在27% ～33%，分析原因可能是由于多數(shù)前胸壁受累的患者都會引起肩關(guān)節(jié)的疼痛及活動受限，而外周其他關(guān)節(jié)如髖關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等發(fā)生率并不高，與國外資料相仿［11，12］。對于前胸壁疼痛，合并外周關(guān)節(jié)受累，更要考慮兩者之間的聯(lián)系，盡早做出診斷。本組誤診中關(guān)節(jié)炎、肩周炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎共占20例，可見外周受累在臨床上表現(xiàn)是多種多樣的，要盡早識別。

脊柱受累在SAPHO 中也很常見，本研究為56.6%，國外的報道在32% ～52%［5］，在影像學(xué)方面可誤診為腰椎間盤突出、骨結(jié)核、骨腫瘤等;但其有特征性表現(xiàn):椎角炎，非特異性椎間盤炎，破壞性骨損害，椎體損害區(qū)域的骨硬化，椎旁骨化5 個方面;通過細致的讀片，還是可以鑒別［5，10］。骶髂受累在SAPHO 綜合征并沒有像強直性脊柱炎那樣受到關(guān)注，但本組患者中有48.5%受累，國外研究差異較大，在13% ～52%［11，12］。通常認(rèn)為SAPHO 綜合征骶髂關(guān)節(jié)受累為單側(cè)多發(fā)，可表現(xiàn)為髂骨側(cè)的骨質(zhì)硬化和骨肥厚，也可出現(xiàn)侵蝕性改變，如發(fā)現(xiàn)中度的單側(cè)發(fā)病的骶髂關(guān)節(jié)炎，臨床上應(yīng)高度懷疑SAPHO 綜合征，同時HLA-B27 相對低的陽性率，也可以很好的鑒別強直性脊柱炎。

3.影像學(xué)對于診斷作用的探討:目前認(rèn)為傳統(tǒng)的平片和CT 只能看到較晚的病變，不能做到早期診斷，盡早發(fā)現(xiàn)活動性的病灶［13］。99mTc -MDP 全身骨掃描發(fā)現(xiàn)全身骨骼受累的有很好的作用，特征可表現(xiàn)為前上胸壁異常放射性濃聚灶，典型的圖像為“牛頭征”，本組資料中100%有前胸壁濃聚，但只有7 例有典型“牛頭征”。國外報道［7］敏感度可達88%，我國既往的資料［14］敏感度為94%，但典型“牛頭征”僅20%。

臨床上如果懷疑SAPHO，應(yīng)盡早行核素全身骨掃描檢查，它能夠發(fā)現(xiàn)相對靜止的和亞臨床的損害，有研究發(fā)現(xiàn)67%的患者有額外的骨損害［7］。但針對骨掃描有一定的輻射性，全身MRI 顯示對于發(fā)現(xiàn)亞臨床和平片陰性的區(qū)域有很好的作用，并且可用于治療后的隨訪，也可發(fā)現(xiàn)60%左右的亞臨床骨損害，但也存在有癥狀區(qū)域的表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)很容易被誤診為腫瘤［15，16］。PET/CT 看上去可以解決這個問題，目前也有報道用PET/CT 描述局部的炎癥損害，也可以鑒別SAPHO 受累骨損害區(qū)域是否活動，在PET 上“hot”區(qū)域在骨掃描提示表現(xiàn)為靜止的，并且用標(biāo)準(zhǔn)的吸收值(the standard uptake value，SUV)鑒別炎癥和腫瘤疾病的進程，從而除外腫瘤的可能［17，18］。

SAPHO 綜合征雖然是罕見病，但隨著目前對本病認(rèn)識逐漸增多，我國越來越多的患者最終得到診斷。熟悉該病的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征，掌握SAPHO 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡早完善骨掃描，可提高該病的診斷，減少不必要的有創(chuàng)操作及手術(shù)。

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