瞿海江 張?bào)闳A 黃關(guān)立 胡哲 魏志平

miR-212在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中的表達(dá)及效應(yīng)分析

瞿海江 張?bào)闳A 黃關(guān)立 胡哲 魏志平

目的 分析miR-212在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中的表達(dá)及與乳腺癌臨床病理特征之間的相關(guān)性，并分析其效應(yīng)。方法 采用莖環(huán)RT-qPCR方法檢測(cè)38例乳腺癌及癌旁正常乳腺組織標(biāo)本中miR-212的表達(dá)，統(tǒng)計(jì)分析其表達(dá)水平與乳腺癌常用臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系。不同濃度miR-212 inhibitor轉(zhuǎn)染MCF7乳腺癌細(xì)胞，通過(guò)MTT法分析細(xì)胞活性，通過(guò)Tran-swell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞的侵襲能力。 結(jié)果 與癌旁正常乳腺組織比較，乳腺癌組織中miR-212的表達(dá)明顯升高（P＜0.05）；分析miR-212表達(dá)水平與乳腺癌常用臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，miR-212表達(dá)水平與乳腺癌細(xì)胞與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期相關(guān)及增殖指數(shù)（ki67）相關(guān)（P＜0.05），與月經(jīng)狀況、腫塊大小、雌激素和孕激素受體狀態(tài)、Her-2表達(dá)未見(jiàn)顯著相關(guān)性（P＞0.05）。細(xì)胞干預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示，與空白對(duì)照組、陰性對(duì)照組比較，miR-212 inhibitor可明顯抑制MCF7細(xì)胞增殖活性（P＜0.05）和細(xì)胞遷移（P＜0.01）。 結(jié)論 乳腺癌組織高表達(dá)的miR-212在乳腺癌發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，有望成為乳腺癌防治的一個(gè)新靶點(diǎn)。

微小RNA miR-212 乳腺癌

長(zhǎng)度約22nt的內(nèi)源性小RNA，即micro RNA（miRNA），通過(guò)調(diào)控癌基因或抑癌基因的表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要的調(diào)控作用，是目前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)[1-2]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，microRNA-212（miR-212）的表達(dá)與肺癌[3]、胰腺癌[4]、胃癌[5]等多種腫瘤相關(guān)，但其表達(dá)與乳腺癌的相關(guān)性少有研究。為此，本研究采用莖環(huán)RT-qPCR方法檢測(cè)了38例乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中mir-212的相對(duì)表達(dá)，分析其與臨床病理特征的關(guān)系，并通過(guò)化學(xué)合成的miR-212 inhibitor轉(zhuǎn)染乳腺癌細(xì)胞，下調(diào)其表達(dá)，分析其對(duì)細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 標(biāo)本來(lái)源及保存 2012年11月至 2013年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科及臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院腫瘤外科收治的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者37例，年齡32～67歲，中位年齡49歲；術(shù)前未行放、化療。每例標(biāo)本留取腫瘤組織及對(duì)應(yīng)的距腫瘤5cm以上的癌旁正常乳腺組織，標(biāo)本離體后10min內(nèi)置于液氮保存。

1.1.2 主要試劑 mirVanaTMmiRNA分離試劑盒、Lipofectamin 2000轉(zhuǎn)染試劑購(gòu)自美國(guó)Life Technologies公司；M-MLV逆轉(zhuǎn)錄酶、RNA酶抑制劑、SYBR Mastermix購(gòu)自日本東洋紡（上海）生物科技有限公司；細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8（cell counting kit-8，CCK-8）購(gòu)自日本同仁化學(xué)所；Matrigel購(gòu)自美國(guó)BD Bioscience公司；Tran-swell小室購(gòu)自美國(guó)Costar公司；DMEM為美國(guó)Gibico公司產(chǎn)品，胎牛血清（FBS）為美國(guó)Gibico公司產(chǎn)品。引物由上海英駿生物技術(shù)有限公司合成；miR-212 inhibitor由上海吉瑪生物公司合成。MCF7乳腺癌細(xì)胞購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院上海生科院細(xì)胞資源中心。

1.2 方法

1.2.1 小RNA的提取 取液氮保存的乳腺腫瘤及正常乳腺組織標(biāo)本，在液氮中碾碎至粉狀，按mirVanaTMmiRNA分離試劑盒說(shuō)明書(shū)提取miRNA，DEPC處理水溶解。采用德國(guó)EPPENDORF公司分光光度儀（Biophotometer）檢測(cè)RNA溶液OD260/OD280吸光值，計(jì)算RNA濃度和純度。

1.2.2 miR-212表達(dá)檢測(cè) 采用莖環(huán)RT-qPCR方法，以U6作為內(nèi)參，分析miR-212表達(dá)。相關(guān)分析的引物序列見(jiàn)表1。0.1μg小RNA以U6和miR-212莖環(huán)RT引物分別進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，反應(yīng)條件為：16℃30min，42℃30min，75℃15min,反應(yīng)結(jié)束后-20℃保存。以15μl反應(yīng)體系進(jìn)行Real-time定量PCR。miRNA檢測(cè)反應(yīng)體系包括：1μl RT產(chǎn)物，1×SYBR Green I Mastermix，0.5μM特異前向引物、0.5μM特異反向引物。Real-time定量PCR條件為：95°C 10min后,95°C 15s，60°C 1min，40循環(huán)。Real-time定量 PCR使用 Applied Biosystems 7500儀器進(jìn)行。所有樣品做3復(fù)孔。采用定量PCR中的相對(duì)定量法，以N=2-ΔΔCt表示腫瘤組織miRNA表達(dá)相對(duì)于配對(duì)的正常組織的變化倍數(shù)，其中ΔΔCt=（CtmiR-212-CtU6）腫瘤-（CtmiR-212-CtU6）正常。

表1 引物序列

1.2.3 CCK-8檢測(cè)MCF7細(xì)胞miR-212 inhibitor轉(zhuǎn)染增殖能力 MCF7乳腺癌細(xì)胞常規(guī)培養(yǎng)于含10%FBS的RPMI-1640培養(yǎng)基中，取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞，胰酶消化細(xì)胞并計(jì)數(shù)，以2×105/孔接種于96孔培養(yǎng)板，按照Lipofectamin 2000轉(zhuǎn)染試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。實(shí)驗(yàn)分3組：（1）空白對(duì)照組，僅加入脂質(zhì)體；（2）無(wú)關(guān)序列組，加入無(wú)關(guān)序列和脂質(zhì)體；（3）miR-212干預(yù)組,加入20、40、80nM miR-212 inhibitor和相應(yīng)劑量的脂質(zhì)體。每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔。分別在轉(zhuǎn)染24h、48h后，按CCK-8試劑盒說(shuō)明書(shū)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的活性。所有實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

1.2.4 Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力 按TranswellTM說(shuō)明書(shū)，將Matrigel預(yù)冷成液態(tài)，用無(wú)血清培養(yǎng)液1∶1稀釋?zhuān)尤隩ranswell小室，每孔15μl，37℃包被1 h，以無(wú)血清培養(yǎng)液洗3次后備用。按照 Lipofectamin 2000轉(zhuǎn)染試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行轉(zhuǎn)染的MCF7細(xì)胞去培養(yǎng)基，PBS液洗3次。在Transwell小室上部培養(yǎng)嵌室（insert）內(nèi)加入1×104/孔細(xì)胞懸液，每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔。向底部培養(yǎng)室加入600μl含15%FBS的RPMI 1640完全培養(yǎng)液。37℃、5%CO2培養(yǎng)24h。吸去嵌室內(nèi)的液體,用棉棒擦去嵌室底部?jī)?nèi)表面上的細(xì)胞，將嵌室浸入固定液（50%甲醇）固定15min，PBS洗3遍。結(jié)晶紫染色30min。風(fēng)干后，熒光顯微鏡下每個(gè)培養(yǎng)孔隨機(jī)選擇10個(gè)視野拍照計(jì)數(shù)，并計(jì)算每個(gè)視野的平均數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 miRNA-212表達(dá)數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件的非參數(shù)Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)（配對(duì)的正常和腫瘤組），Mann-Whitney U檢驗(yàn)和Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。

2 結(jié)果

2.1 miR-212在乳腺癌及對(duì)應(yīng)正常乳腺組織中的表達(dá) 如圖1所示，miR-212及U6的RT-PCR產(chǎn)物的溶解曲線為單峰，說(shuō)明莖環(huán)RT-qPCR可以特異檢測(cè)miR-212及U6。以U6為內(nèi)參，檢測(cè)乳腺癌及對(duì)應(yīng)正常乳腺組織miR-212的表達(dá)。結(jié)果顯示（圖2）與對(duì)應(yīng)正常乳腺組織比較，miR-212在37例乳腺癌組織中表達(dá)明顯升高，其相對(duì)表達(dá)量為2.704（1.354，3.745）。采用配對(duì)樣本的Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。

2.2 miR-212表達(dá)與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，miR-212在乳腺癌組織中的表達(dá)與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及增殖指數(shù)（ki67）相關(guān)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組miR-212的表達(dá)顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P=0.003）；mir-212表達(dá)水平在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期TNM分期的乳腺癌組織中位表達(dá)值分別為I期1.452、2.633、4.422，3個(gè)時(shí)期表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.015）；此外mir-212的表達(dá)還和ki67有關(guān)，在高ki67組（ki67＞10%）乳腺癌組織miR-212的表達(dá)顯著高于低ki67組（ki67≤10%，P=0.013）。mir-212的表達(dá)和月經(jīng)狀況、腫塊大小、雌激素和孕激素受體狀態(tài)及Her-2表達(dá)未見(jiàn)顯著相關(guān)性。

2.3 miR-212干預(yù)對(duì)MCF7乳腺癌細(xì)胞增殖的影響 為分析miR-212在乳腺癌中的作用，不同濃度miR-212inhibitor轉(zhuǎn)染MCF7乳腺癌細(xì)胞，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)miR-212的表達(dá)，通過(guò)MTT法分析細(xì)胞活性的影響。圖3結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組、陰性對(duì)照組比較，20、40、80nM的miR-212 inhibitor轉(zhuǎn)染均可顯著抑制MCF7細(xì)胞增殖（P＜0.05），不同濃度間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 m i R-212及U6莖環(huán)RT-real t i m ePCR熔解曲線

圖2 m i R-212在乳腺癌組織及其配對(duì)癌旁正常組織中的相對(duì)表達(dá)水平（*P＜0.01）

不同濃度miR-212 inhibitor轉(zhuǎn)染MCF7細(xì)胞48h后,采用Tran-swell侵襲實(shí)驗(yàn)檢測(cè)各組細(xì)胞的侵襲能力。圖4結(jié)果顯示，與空白對(duì)照組、陰性對(duì)照組比較，20、 40、80nm的miR-212 inhibitor轉(zhuǎn)染組明顯抑制細(xì)胞遷移（P＜0.01）。

表2 乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中m i r-212表達(dá)和臨床病理因素的相關(guān)性

3 討論

miRNA是在真核生物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)內(nèi)源性非編碼微小RNA，廣泛存在于動(dòng)植物中，在進(jìn)化上具有保守性及時(shí)間和空間特異性[6]。目前人類(lèi)已發(fā)現(xiàn)超過(guò)2 588種成熟的miRNA（http://www.mirbase.org），它們通過(guò)改變互補(bǔ)序列的miRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率調(diào)控人類(lèi)約1/3的編碼基因[6-7]，廣泛參與到細(xì)胞分化、增殖、衰老、凋亡、遷移和侵襲等過(guò)程中[8-9]。自2002年Galin等[10]首次報(bào)道m(xù)iRNA水平的異常表達(dá)可能與腫瘤相關(guān)，miRNA在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用越來(lái)越受到重視。

圖3 m i R-212 i nhi bi t or干預(yù)對(duì)M CF7乳腺癌細(xì)胞增殖的影響 [與空白（Bl ank）組及對(duì)照（NC）組比較，*P＜0.05]

miR-212是一種廣泛調(diào)節(jié)效應(yīng)的miRNA，其基因定位于17p13.3區(qū)域。除外參與小鼠乳腺發(fā)育[11-12]、神經(jīng)元[13-14]、免疫細(xì)胞[15-16]功能的調(diào)節(jié)，miR-212還參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。但miR-212在不同的腫瘤組織存在不同的表達(dá)的模式。在非小細(xì)胞肺癌[17]、口腔癌[18]、胰腺癌[19]等腫瘤上調(diào)表達(dá)，而在肝細(xì)胞肝癌[20]、胃癌[21]、結(jié)腸癌[22]、前列腺癌[23]等卻是下調(diào)表達(dá)。然而，乳腺癌組織miR-212表達(dá)及效應(yīng)迄今尚未見(jiàn)報(bào)道。為分析miR-212與乳腺癌的關(guān)系，本研究以U6為內(nèi)參，應(yīng)用莖環(huán)RT-PCR檢測(cè)了32例乳腺癌組織miR-212的表達(dá)，結(jié)果顯示，miR-212在乳腺癌組織的表達(dá)高于對(duì)應(yīng)的正常組織。進(jìn)一步分析miR-212表達(dá)水平與乳腺癌臨床病理特征的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，mir-212表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及ki67相關(guān)。進(jìn)一步通過(guò)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染miR-212 inhibitor干預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-212下調(diào)表達(dá)后明顯抑制MCF7乳腺癌細(xì)胞的增殖及侵襲。這些結(jié)果提示，miR-212在乳腺癌中可作為促癌基因參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

已鑒定的miR-212靶基因包括：Patched-1（TCH1）[17]、乙酰膽堿酯酶、CYP2E1[24]、Bcl-6[15]、錳超氧化物歧化酶（MnSOD）[22]、IRAK4[16]、PTEN、FOXO3a、p300[14]等。不同類(lèi)型的腫瘤其調(diào)控的靶基因也不盡相同。Ma C等報(bào)道m(xù)iR-212過(guò)表達(dá)通過(guò)對(duì)PTCH1的調(diào)控，促進(jìn)胰腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[17]。Lu等[25]報(bào)道，miR-212通過(guò)對(duì)乙酰膽堿酯酶的調(diào)節(jié)是其非小細(xì)胞肺癌重要機(jī)制。此外，miR-212通過(guò)調(diào)控視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤結(jié)合蛋白2（RBP2）表達(dá)參與了肝癌[20]和胃癌[21]的發(fā)病過(guò)程。迄今miR-212參與乳腺癌的調(diào)控靶點(diǎn)尚未明確，miR-212參與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制過(guò)程的調(diào)控機(jī)制需進(jìn)一步研究。

圖4 m i R-212干預(yù)對(duì)M CF7乳腺癌細(xì)胞侵襲能力的影響[與空白（Bl ank）組及對(duì)照（NC）組比較，*P＜0.01]

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Analysis of the expression and effectin invasive ductal carcinoma of the breastmiR-212

QU Haijiang, ZHANG Xiaohua, HUANG Guanli, etal.
Departmentof Tumor Surgery, theFirstAffiliated Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000,China

Objective To investigate the expression of miR-212 in breast invasive ductal carcinoma and its correlation with clinicopathological characteristics of the cancer. Methods The expression of miR-212 was detected by loop RT-qPCR in cancer and pericancerous tissue specimens of 38 breast cancer patients.The relationship between miR-212 expression l and clinicopathological characteristics was analyzed.MiR-212 inhibitor was transfected into human breast cancer MCF7 cells,then cell proliferation was determined by MTT method and cell invasive ability was measured by Tran-swell assay. Results Compared pericancerous breast tissues,the expression of miR-212 in cancer tissues was significantly higher(P＜0.05);the expression level of miR-212 was correlated with lymph node metastasis,TNM staging and proliferation index(Ki67)(P＜0.05),not correlated with menopausal status,tumor size,estrogen and progesterone receptor status,and Her-2 status(P＞0.05).Compared with the blank control group and negative control group,miR-212 inhibitor significantly inhibited cell proliferation(P＜0.05)and migration (P＜0.01)in MCF7 cells. Conclusion MiR-212 is high expressed in breast cancer,which may be involved in the development of breast carcinoma,indicating miR-212 might be a new target in breast cancer therapy.

microRNA miR-212 Breast cancer

2014-09-15）

（本文編輯：田云鵬）

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科（瞿海江、張?bào)闳A、黃關(guān)立，瞿海江系在職研究生，現(xiàn)在臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院腫瘤外科工作）；臺(tái)州市腫瘤醫(yī)院腫瘤外科（胡哲、魏志平）