龔娟妮，翟振國,2,3,4，楊媛華*

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老年肺血栓栓塞癥的特點(diǎn)和臨床診治思路

龔娟妮1，翟振國1,2,3,4，楊媛華1*

（1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京呼吸疾病研究所，北京市呼吸與肺循環(huán)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100020；2首都醫(yī)科大學(xué)呼吸病學(xué)系，北京 100069；3中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100029；4國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730）

老年人群是肺血栓栓塞癥（PTE）的高危人群，有研究顯示隨著年齡增長，PTE的發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢，且老年P(guān)TE的病死率、復(fù)發(fā)率和出血發(fā)生率較年輕人明顯升高。因此，老年P(guān)TE作為一個(gè)重要的國際性醫(yī)療保健問題已引起各國普遍關(guān)注。在過去的20年間，老年P(guān)TE的診斷和治療取得了很大進(jìn)步，如新的診斷策略的建立（包括Wells評分和改良的Geneva評分）、年齡調(diào)整的D?二聚體界限值對于PTE的排除診斷價(jià)值、新型抗凝藥物在老年患者中的應(yīng)用等。本文我們主要針對老年P(guān)TE診斷治療方面的最新進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，以期對臨床肺血管病醫(yī)師有所幫助。

老年人；肺栓塞；診斷；治療

人口老齡化已成為21世紀(jì)全球化問題，尤其在中國，這已成為我們必須要面臨的嚴(yán)峻考驗(yàn)。從健康角度考慮，高齡造成機(jī)體生理功能減退、生活質(zhì)量下降的同時(shí)，一系列老年疾病的發(fā)生率也同步增加。老年人群是肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）的高危人群，有研究顯示隨著年齡增長，PTE的發(fā)病率呈現(xiàn)升高趨勢[1]，這部分人群的病死率、復(fù)發(fā)率和抗凝后出血的發(fā)生率較年輕人也明顯升高[2,3]。老年P(guān)TE作為一個(gè)重要的國際性醫(yī)療保健問題已引起各國普遍關(guān)注。

1 老年P(guān)TE發(fā)病率和病死率的特點(diǎn)

在美國每年約有新發(fā)下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）200萬例，并發(fā)PTE的高達(dá)65萬例，PTE病死者達(dá)6萬例，其中老年人所占比例很高。美國的1項(xiàng)長達(dá)25年的前瞻性研究顯示，靜脈血栓形成（venous thrombus embolism，VTE）的發(fā)生率與年齡增加呈正相關(guān)，老年病房患者的DVT和PTE發(fā)病率隨著年齡增長而升高，60歲后陡然上升，而＞80歲的人中，VTE的年發(fā)病率高達(dá)450～600/10萬人[1]。有學(xué)者認(rèn)為，年齡作為PTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素可能與老年人活動(dòng)量減少、肌張力減低、合并疾病增加及血管內(nèi)皮功能減弱等因素有關(guān)。同時(shí)，老年P(guān)TE的不良事件發(fā)生例數(shù)較多、預(yù)后較差。1項(xiàng)研究顯示，老年人PTE的住院病死率高達(dá)17%[4]。老年P(guān)TE病死率增高的原因可能與以下因素有關(guān)：（1）老年人合并心、肺、血管疾病較多，合并腫瘤比例較高；（2）由于合并有基礎(chǔ)疾病，擔(dān)心出血而沒有抗凝；（3）老年P(guān)TE誤診率較高。Stein等[5]報(bào)道，63%的PTE患者是在尸檢中偶然發(fā)現(xiàn)的，70%死于PTE的患者生前未懷疑此診斷。

2 老年P(guān)TE的臨床特點(diǎn)

老年P(guān)TE患者的臨床表現(xiàn)與年輕患者相比并無太多特異性，經(jīng)常有呼吸困難、咳嗽、心悸、焦慮等癥狀以及呼吸急促、心動(dòng)過速等體征，但胸痛、咯血等癥狀在老年人中相對少見[6]。老年患者多患有慢性肺病、冠心病或心臟瓣膜病等基礎(chǔ)病變，與年輕患者比較，更易發(fā)生肺動(dòng)脈高壓。因此，老年患者發(fā)生急性PTE進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)，多半可觀察到右心室擴(kuò)張和肺動(dòng)脈壓增高。對于年輕PTE患者，呼吸急促、下肢水腫可作為急性PTE良好的鑒別要點(diǎn)；而對于老年人，這些表現(xiàn)的鑒別意義就明顯下降[7]。由于臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和其他檢查結(jié)果通常不具有特異性，使得老年P(guān)TE診斷變得非常困難。年輕PTE患者診斷采用的方法在老年人中效力減低，這些因素均會(huì)導(dǎo)致老年人診斷PTE出現(xiàn)延遲現(xiàn)象[8]。如何早期準(zhǔn)確地診斷老年患者PTE已成為了臨床醫(yī)師面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

3 老年P(guān)TE診斷策略

3.1 可能性評價(jià)

目前PTE診治指南中著重強(qiáng)調(diào)了早期PTE的可能性評價(jià)，這在老年P(guān)TE診斷中同樣重要。早在1990年的肺栓塞診斷前瞻性研究（Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis，PIOPED）就開始嘗試對PTE進(jìn)行可能性評價(jià)，然而特異度并不高，之后的20年間，大量的研究逐漸形成了一些標(biāo)準(zhǔn)的評價(jià)系統(tǒng)，如Wells評分和改良的Geneva評分等。國內(nèi)外紛紛針對這些評分的有效性進(jìn)行了驗(yàn)證[9]，2012年1項(xiàng)大規(guī)模多中心研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合Wells評分和D?二聚體（D-dimer，DD）篩選急性PTE的敏感度為94.5%，特異度為51%，假陰性率為1.5%[10]。針對老年人群，1項(xiàng)研究比較了Wells評分和改良的Geneva評分的篩選效力，發(fā)現(xiàn)Wells評分比改良的Geneva評分在診斷老年P(guān)TE方面更為準(zhǔn)確[11]。事實(shí)上，這兩個(gè)評分在不同年齡段的診斷效力是近似的，需要注意的是Wells評分更常用于住院患者的評價(jià)，而改良的Geneva評分更多用于院外患者的評價(jià)。

3.2 D?二聚體的篩選價(jià)值

DD由于其簡便性和高敏感性被廣泛用于急性PTE的篩查手段。高敏感的DD監(jiān)測方法包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、免疫比濁法。低敏感的DD試驗(yàn)是半定量的全血凝集試驗(yàn)[12]，然而越來越多研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的DD界限值（500μg/L）用于老年人的篩查時(shí)誤診率高。近5年來，年齡校正的DD界限值（年齡×10μg/L）是否可用于＞50歲患者PTE的篩查成為熱點(diǎn)。1項(xiàng)薈萃分析顯示，年齡校正的DD可顯著提高診斷特異度，僅較小地影響診斷靈敏度[13]。最近的1項(xiàng)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)用年齡校正的DD界限值可顯著提高排除急性PTE的效力，而且被排除者3個(gè)月的血栓發(fā)生率只有0.3%[14]。對于老年人，年齡校正的DD界限值是一個(gè)安全有效的篩查方法，可減少因疑診PTE而進(jìn)一步產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用。

3.3 影像學(xué)檢查在老年急性PTE中的應(yīng)用

近10余年來，CT肺動(dòng)脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）被廣泛應(yīng)用于診斷急性PTE。特別是多探頭螺旋CT的應(yīng)用使得CTPA的診斷價(jià)值得到了進(jìn)一步的認(rèn)可[15]，然而造影劑可能的腎毒性限制了CTPA在老年人中的應(yīng)用，對于肌酐清除率（creatinine clearance rate，CCR）＜30ml/min的患者，CTPA是禁忌證。下肢靜脈超聲和肺通氣/灌注顯像（ventilation/perfusion scan，V/Q）已成為基本診斷方法，對于CCR≥30ml/min的患者應(yīng)用CTPA是安全的，尚無研究發(fā)現(xiàn)因應(yīng)用CTPA發(fā)展為急性腎功能衰竭或者需要血液透析治療的病例[14]。V/Q顯像診斷急性PTE的敏感度和特異度均較好，但它的主要缺點(diǎn)是診斷的非確定性，而且由于老年人合并心肺疾病的比例升高，肺部X線片異常比例升高，V/Q顯像診斷的不確定性也會(huì)增加[16]。有鑒于此，聯(lián)合臨床癥狀和下肢靜脈超聲有助于提高V/Q顯像的診斷效果[17]。磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）作為一種無創(chuàng)的急性PTE診斷方法近10年來報(bào)道增多，然而有研究顯示它對遠(yuǎn)端肺血管的診斷效果明顯低于CTPA[18]。最近的1項(xiàng)前瞻性研究則提示如果MRA技術(shù)可靠，診斷特異度和靈敏度還是很高的，而且聯(lián)合磁共振靜脈造影（magnetic resonance venography，MRV）的效果更好[19]。該研究建議對于有常規(guī)檢查禁忌的人群，可在有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用MRA聯(lián)合MRV幫助診斷急性PTE。

4 老年P(guān)TE治療的特殊性

4.1 老年P(guān)TE的初始治療

一旦高度疑診急性PTE，我們應(yīng)立即給予治療，對于非高危患者可應(yīng)用普通肝素（unfractionated heparin，UFH）或低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），其有效性在于它可減少血栓栓塞的反復(fù)發(fā)生，防止已有血栓的局部擴(kuò)展。除外合并腦卒中或活動(dòng)性內(nèi)臟出血等情況，老年P(guān)TE患者常規(guī)推薦應(yīng)用抗凝藥物，但應(yīng)用過程中仍需要注意以下兩點(diǎn)：（1）老年人的早期病死率明顯高于年輕人，即使低危組老年患者仍然建議住院治療[20]；（2）即使CCR在正常范圍，老年人LMWH和UFH的清除率也較年輕人降低，應(yīng)用LMWH和UFH期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的腎功能[21]。對于高?；颊?，溶栓治療能迅速溶解血栓，恢復(fù)肺組織再灌注，逆轉(zhuǎn)右心衰竭，降低病死率和復(fù)發(fā)率。高危PTE發(fā)生時(shí)，不應(yīng)將年齡作為溶栓治療絕對禁忌證，此時(shí)應(yīng)把搶救生命作為第一位考慮的因素。對僅有右心功能不全而沒有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者是否進(jìn)行溶栓治療尚無定論。出血是溶栓治療的主要并發(fā)癥，隨著年齡增加，大出血的危險(xiǎn)性相應(yīng)增加。對于出血危險(xiǎn)性高的高危PTE，可考慮介入治療。下腔靜脈濾器可用于預(yù)防下肢血栓脫落導(dǎo)致的PTE，預(yù)防中斷護(hù)理引起的肺栓塞風(fēng)險(xiǎn)研究（Prevention du Risque d'Embolie Pulmonaire par Interruption Cave，PREPIC）發(fā)現(xiàn)，下腔靜脈濾器降低了發(fā)生PTE的危險(xiǎn)，但DVT發(fā)生率有所增加，且對生存無影響[22]。因此，盡管濾器的使用對PTE高風(fēng)險(xiǎn)的患者有益，但并不推薦將濾器常規(guī)用于DVT患者。

4.2 老年P(guān)TE的維持治療

老年人對華法林的作用比較敏感，對華法林的劑量反應(yīng)在個(gè)體之間存在差異，合并疾病例如充血性心力衰竭、腫瘤、營養(yǎng)不良、腹瀉會(huì)延長凝血時(shí)間，所以老年人華法林相關(guān)出血較年輕人增多，有必要在華法林抗凝期間密切監(jiān)測凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（prothrombin time-internaional normalized ratio，PT-INR）。然而已有研究顯示華法林的出血危險(xiǎn)與其抗凝作用強(qiáng)度相關(guān)，年齡相關(guān)性小，但高齡患者（＞80歲）仍應(yīng)非常慎重[23]。目前已有研究探索＞70歲患者應(yīng)用低劑量華法林誘導(dǎo)治療方案的有效性[24]，分別在第0、1、2天給予急性PTE患者4mg華法林（而不是10mg），第3天測定PT-INR值，之后根據(jù)PT-INR的變化趨勢和范圍調(diào)整華法林的劑量。結(jié)果顯示，低劑量華法林誘導(dǎo)治療方案對于老年人抗凝效果好，華法林超量問題可以得到有效避免。

4.3 新型抗凝藥物治療老年P(guān)TE

目前研究較多的新型口服抗凝藥物包括因子Ⅹa拮抗劑[利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）、依度沙班（edoxaban）]和直接凝血酶抑制劑[達(dá)比加群（dabigatran）]。這些口服抗凝藥較傳統(tǒng)抗凝藥物的優(yōu)點(diǎn)在于迅速起效、抗凝效果穩(wěn)定、不需要根據(jù)凝血結(jié)果調(diào)整劑量。更重要的是新型抗凝藥藥物之間的相互作用較華法林明顯減少，這對于經(jīng)常使用多種藥物的老年人來說非常有利。兩項(xiàng)有關(guān)利伐沙班治療DVT和PTE的研究，分別納入了12.8%和17.4%的＞75歲老年人，結(jié)果顯示在相同抗凝方案下，老年人血栓復(fù)發(fā)率較年輕人略高。對于老年人，利伐沙班的劑量無需調(diào)整，CCR＜50ml/min的患者在維持期調(diào)整為15mg/d。對于CCR＜15ml/min的患者，不建議應(yīng)用利伐沙班[25,26]。1項(xiàng)有關(guān)達(dá)比加群的研究發(fā)現(xiàn)，高齡人群（＞85歲）大出血和臨床相關(guān)出血較年輕人增多，提示對于這類人群應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用達(dá)比加群[27]。阿哌沙班和依度沙班的臨床試驗(yàn)都納入了一部分＞75歲的人群，發(fā)現(xiàn)這些藥物在抗凝效果方面不亞于傳統(tǒng)抗凝藥物，且安全性更好[28,29]。當(dāng)然目前的研究納入的老年人群平均年齡較真實(shí)情況低，所以我們期待著來自于真實(shí)的臨床數(shù)據(jù)，以便進(jìn)一步了解新型抗凝藥物在老年P(guān)TE的治療效果和前景。

5 老年人VTE預(yù)防中應(yīng)該注意的問題

對于高危患者預(yù)防DVT是防治PTE的最有效方法。PTE是DVT的潛在致命性并發(fā)癥，采用恰當(dāng)?shù)念A(yù)防方案可減少PTE的病死率。盡管有研究結(jié)果和一致推薦的預(yù)防用藥方案，但在高危住院患者中，仍很少常規(guī)應(yīng)用VTE的預(yù)防方案。各種藥物預(yù)防和機(jī)械預(yù)防方法可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防DVT發(fā)生。常用的藥物有低劑量肝素（low-dose unfractionated heparin，LDUH）、LMWH或華法林。皮下注射固定LDUH不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測，可明顯減少PTE的危險(xiǎn)性，目前已用于因急性病住院且臥床的老年患者。LMWH預(yù)防生物利用度高，半衰期較長，肝素誘發(fā)血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的發(fā)生率低。華法林由于需要密切監(jiān)測、抗凝作用時(shí)間延遲、易出血等因素，臨床上不常用于預(yù)防急性DVT的發(fā)生，但對內(nèi)科慢性DVT高?；颊?，需長期預(yù)防者比較適用。間歇充氣加壓泵或序貫彈力襪對于有高度出血危險(xiǎn)的內(nèi)科或外科老年患者是比較理想的預(yù)防措施，可單獨(dú)或與其他預(yù)防方法聯(lián)合應(yīng)用。阿司匹林對高?；颊呱胁蛔阋灶A(yù)防DVT和PTE的發(fā)生[30]。

綜上所述，急性PTE在老年人經(jīng)常被誤診和誤治。只有提高對老年人PTE的認(rèn)識和認(rèn)知，熟悉PTE的危險(xiǎn)因素及臨床表現(xiàn)，才能提高對PTE的診治水平。對老年人群進(jìn)行危險(xiǎn)性評估、監(jiān)測及常規(guī)預(yù)防性治療能大大減少DVT及PTE的發(fā)生，并能取得良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益[31,32]。迄今我國對老年人群VTE的流行病學(xué)研究仍缺乏足夠的廣度和深度，加強(qiáng)對老年人VTE的研究對于建立完整的VTE防治體系具有重要意義。

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（編輯: 劉子琪）

Characteristics of pulmonary thromboembolism in the elderly and thought of its diagnosis and treatment

GONG Juan-Ni1, ZHAI Zhen-Guo1,2,3,4, YANG Yuan-Hua1*

(1Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Beijing Institute of Respiratory Medicine, Beijing Key Laboratory of Respiratory and Pulmonary Circulation, Beijing Chaoyang Hospital of Capital Medical University, Beijing 100020, China;2Faculty of Respiratory Medicine, Capital Medical University, Beijing 100069, China;3Department of Respiratory and Critical Care Medicine, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China;4National Clinical Research Center of Respiratory Diseases, Beijing 100730, China)

The elderly are at high risk for pulmonary thromboembolism (PTE). Evidence shows that the prevalence of PTE is increased during aging, and its mortality, recurrence and hemorrhage rate are extremely high in the elderly than in the young people. Therefore, as an important global health issue, the elderly PTE draws attention from clinicians all over the world. In the past 2 decades, great progress has been achieved in the diagnosis and treatment of elderly PTE, including the establishment of new diagnostic strategy (Wells score and modified Geneva score), the application of age-adjusted D-dimer cutoff levels for excluding PTE, the use of new oral anticoagulants for older patients,. In this article, we mainly summarized the progress in the diagnosis and treatment of PTE and hoped this would be helpful to Chinese pulmonary vascular clinicians.

aged; pulmonary embolism; diagnosis; treatment

(81570049),(7152062), the(2011-1004-03),(201302008)

R592; R558

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.12.214

2015?09?01;

2015?11?06

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81570049）；北京市自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（7152062）；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)青年項(xiàng)目（首發(fā)2011-1004-03）；衛(wèi)生行業(yè)專項(xiàng)項(xiàng)目（201302008）；北京衛(wèi)生人才（學(xué)科骨干）項(xiàng)目資助

翟振國，為共同第一作者

楊媛華, E-mail: yyh1031@sina.com