王 越,拓西平

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院老年病科,上海 200433)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的主要臨床特征為進(jìn)行性認(rèn)知功能下降,通常最初為近期記憶丟失,隨后影響到所有智力功能,嚴(yán)重者可導(dǎo)致生活基本功能完全喪失和過早死亡。AD的主要病理特征包括細(xì)胞外β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉積所造成的神經(jīng)炎性斑塊和細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn),AD和其他慢性疾病一樣,并非由單一因素引起,而是多種危險因素相互作用的共同結(jié)果,包括高齡、吸煙、基因突變、心腦血管疾病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)等因素。本文將對上述幾點作簡要闡述。

1 AD的危險因素

1.1 一般情況

1.1.1 高齡 高齡是AD的最大危險因素。不僅AD的患病率隨著年齡的增長呈指數(shù)增加,而且危險因素對人群的影響也與年齡有關(guān),因此對預(yù)防性干預(yù)的時間也提出了新的要求[2]。雖然高齡是最高危的因素,但AD并非正常的老化過程,單獨的高齡并不足以引起AD。

1.1.2 體質(zhì)量 一些研究發(fā)現(xiàn)低體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)或體質(zhì)量不足是癡呆和年齡相關(guān)腦改變(如腦萎縮)的危險因素[3]。瑞典斯德哥爾摩的“國王計劃”研究[4](Kungsholmen Project)亦發(fā)現(xiàn)超重的老年人(BMI≥25.0kg/m2)較體質(zhì)量正常的老年人(20.0kg/m2≤BMI≤24.9kg/m2)AD發(fā)生風(fēng)險降低,并建議老年人出現(xiàn)不明原因體質(zhì)量減少時,可檢查其認(rèn)知功能是否有改變。體質(zhì)量影響AD發(fā)病風(fēng)險的機(jī)制仍未明確,可能與胰島素抵抗或合并T2DM有關(guān),仍需進(jìn)一步的研究。

1.1.3 吸煙 經(jīng)常吸煙的老年人在執(zhí)行能力、處理速度、學(xué)習(xí)和記憶等方面的表現(xiàn)均不如不吸煙者。2014年發(fā)表在《Alzheimers & Dementia》的一篇系統(tǒng)回顧[5]認(rèn)為吸煙可明顯增加AD的發(fā)病風(fēng)險,并且與AD的神經(jīng)病理表現(xiàn)相關(guān)。Moreno-Gonzalez等[6]對AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型的研究表明,吸煙可使AD的典型病理表現(xiàn)增多,包括Aβ沉積、神經(jīng)炎癥和tau蛋白磷酸化。吸煙所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)可能是促進(jìn)AD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制,因為吸煙所產(chǎn)生的氣體和顆粒中含有極高濃度的長效及短效活性氧、反應(yīng)性含氮物種和其他氧化劑。除了可增加自由基濃度之外,吸煙還具有顯著提高碳氧血紅蛋白水平、改變線粒體呼吸鏈的功能,誘導(dǎo)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子,最終引起大腦OS。

1.2 基因突變和遺傳因素

1.2.1 基因突變 編碼淀粉樣前蛋白(amyloid precursor protein,APP)、早老素(presenilin,PSEN)1和2的3種基因中任意一種突變都可導(dǎo)致家族早發(fā)型AD。這些突變有較高的外顯率,通常以常染色體顯性遺傳模式遺傳給下一代,通過增強(qiáng)Aβ42的相對含量和沉積引起早發(fā)型AD。APP突變較為罕見,在AD中＜1%,偶見于家族晚發(fā)型AD患者中[7]。由于APP錯義突變位于或接近Aβ編碼外顯子區(qū)域,因此可影響APP蛋白水解過程和(或)沉積。大多數(shù)PSEN突變?yōu)閱魏塑账崽鎿Q,也有少數(shù)為缺失和插入。PSEN突變改變了γ分泌酶對APP的切割和水解過程,使Aβ42增加和(或)Aβ40減少,從而升高Aβ42/Aβ42比值。

1.2.2 家族史和載脂蛋白E-ε4基因 父母或兄弟姐妹有AD病史的人群較一級親屬中無AD病史的人群更容易發(fā)展為AD[8]。因為當(dāng)某種疾病在家族內(nèi)發(fā)展時,遺傳(基因)、共同的生活環(huán)境和生活方式都有可能在其中起推動作用。但是否遺傳有載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)-ε4風(fēng)險基因卻不能完全用AD家族史這一危險因素來解釋。

APOE是＞65歲的晚發(fā)型AD中最常見的基因變異。它有3種常見變異型(或稱等位基因),分別為ε2、ε3、ε4。每人都從父母那里分別遺傳到其中的一種,其中ε3是最常見的一種,ε2和ε4較為少見[9]。在AD發(fā)病過程中,ε4為高風(fēng)險基因,可增加AD的發(fā)病風(fēng)險,ε2為保護(hù)性基因,尚未發(fā)現(xiàn)ε3可增加或減少其發(fā)病風(fēng)險。和因攜帶1個已知突變基因而引起AD不同,攜帶有APOE-ε4基因的個體并不一定會患有AD。這也同樣適用于其他一些能引起AD發(fā)病風(fēng)險增高的基因,由于它們比較罕見或僅輕微增加風(fēng)險,因此在所有人口中的整體效應(yīng)有限。

1.3 心腦血管疾病

1.3.1 心血管疾病 越來越多的證據(jù)表明大腦的健康水平與心臟和血管的整體健康水平密切相關(guān)。大腦含有人體最豐富的血管網(wǎng)之一,僅占體質(zhì)量2%的大腦卻接收了心臟15%的總血流量。健康的心臟能保證足夠的血液泵入這些血管,而健康的血管又能保證大腦有充足的氧氣和營養(yǎng)豐富的血液,使其維持正常功能[10]。

許多增加心血管疾病危險性的因素也可增加AD的發(fā)病風(fēng)險。如吸煙、糖尿病、膽固醇增高和高血壓等。相反地,對心臟有益的因素也可保護(hù)大腦和降低AD的發(fā)病風(fēng)險,例如適當(dāng)?shù)捏w育活動[11]和地中海飲食[12]。和基因突變不同,許多心血管疾病危險因素都具有可塑性,因此改變它們可降低心血管疾病甚至AD的發(fā)病風(fēng)險。

1.3.2 高血壓 高血壓可引起腦內(nèi)微出血和大出血,并促使小血管疾病發(fā)生增多,進(jìn)而導(dǎo)致腔隙性梗死、腦白質(zhì)損傷(腦白質(zhì)疏松)和微小梗死等[13]。這些腦損傷可通過增加Aβ沉積和加重腦血管功能障礙而使AD易感人群發(fā)病。高血壓還可以影響血管對Aβ的清除,并增加APP的降解。這些作用最終將增加Aβ在腦實質(zhì)和血管壁的沉積,加重高血壓相關(guān)神經(jīng)血管和突觸功能障礙[14]。高血壓是一種可治療的疾病,對其干預(yù)治療不僅可降低高血壓患病率,同時也可影響癡呆發(fā)病率和死亡率,適當(dāng)降低癡呆患病率[15]。

1.3.3 腦血管疾病 流行病學(xué)資料顯示腦血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)常與AD共存,并在臨床表現(xiàn)和病理表現(xiàn)上交叉重疊[16]。CVD是引起老年人認(rèn)知功能下降的重要因素,它既可直接導(dǎo)致AD,又可作為催化劑加速輕度AD向明顯癡呆進(jìn)展。Pendlebury等[17]的研究顯示首次中風(fēng)后新發(fā)癡呆率約為7.4%,再次中風(fēng)后癡呆患病率至少是首次中風(fēng)的2倍,且與中風(fēng)前認(rèn)知功能水平無關(guān)。美國1項臨床病理研究[18]發(fā)現(xiàn)腦梗死可影響部分認(rèn)知功能,包括AD的典型臨床表現(xiàn)情景記憶。除此之外,微血管栓塞、腦內(nèi)微出血、脂質(zhì)透明樣變性和白質(zhì)變性等也可能引起年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降。通過衡量CVD病理改變,進(jìn)一步闡明CVD和AD的改變在AD臨床表現(xiàn)中的作用,尚待更深入的研究。

1.4 2型糖尿病

T2DM可使AD的發(fā)病風(fēng)險增加。?ery等[19]發(fā)現(xiàn)胰島素可通過提高APP在α位點的裂解和降低在β位點的裂解,抑制Aβ產(chǎn)生,T2DM伴隨的胰島素水平紊亂可由此加速AD的發(fā)生與發(fā)展。腦內(nèi)的胰島素/胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)通路在神經(jīng)元生長、突觸功能維護(hù)和神經(jīng)元保護(hù)方面有非常重要的作用。胰島素/IGF通路的受損可增加Aβ沉積、tau蛋白磷酸化、反應(yīng)性氧/氮物質(zhì)、促炎因子和促凋亡分子[20]。

在臨床研究上,使用胰島素或某些口服降糖藥物恢復(fù)胰島素水平和功能后,也可改善AD認(rèn)知功能。美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health,NIH)早在2012年就將鼻內(nèi)胰島素給藥作為給予大量經(jīng)費(fèi)支持的兩種治療AD的策略之一[21]。目前降糖藥對AD的作用研究還僅限于小規(guī)模的試驗,能否廣泛推廣及應(yīng)用,還有待大規(guī)模的臨床試驗來證明。

1.5 顱腦損傷

流行病學(xué)研究顯示顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)可增加AD的發(fā)病風(fēng)險。1項對臺灣縱向健康保險數(shù)據(jù)庫(Taiwan’s Longitudinal Health Insurance Database)的數(shù)據(jù)分析[22]顯示,TBI診斷5年后,AD的發(fā)病風(fēng)險增加了1.49倍。

TBI可使腦內(nèi)的生化物質(zhì)、分子和細(xì)胞發(fā)生急劇改變,從而引起神經(jīng)元損傷和死亡。TBI造成的腦損傷可分為直接和間接損傷。直接損傷指直接對腦組織造成的機(jī)械性損傷;間接損傷也稱延遲損傷,包括急性炎性反應(yīng)以及隨后的血腦屏障功能障礙、腦水腫、白細(xì)胞浸潤、白細(xì)胞介素和趨化因子釋放增多等,最終可引起受損腦組織的細(xì)胞凋亡[23]。Johnson等[24]對經(jīng)歷1次TBI后長期存活者死后尸檢的研究報告顯示,與無TBI的對照組比較,TBI組有更多且分布廣泛的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和Aβ斑塊,提示即使僅受到1次TBI也可引起大腦神經(jīng)病理學(xué)的長期改變,甚至出現(xiàn)與神經(jīng)退行性疾病相似的tau蛋白和Aβ病變。

2 小 結(jié)

AD是癡呆的最常見類型。由于老齡化危機(jī),AD的患病率在全世界范圍內(nèi)都將增加,并將對社會產(chǎn)生沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。神經(jīng)元功能障礙和死亡是AD出現(xiàn)一系列癥狀的原因,然而現(xiàn)有的藥物治療措施并不能減緩或阻止這一病理改變,AD仍是一種不可治愈的疾病[25]。這更加凸顯了AD預(yù)防工作的重要性,因此我們應(yīng)明確AD的危險因素,并對高危人群進(jìn)行及時教育、引導(dǎo)和治療,減少其發(fā)病風(fēng)險。

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