楊旻昕（上海市第八人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200000）

?基礎(chǔ)研究?

H型高血壓的研究現(xiàn)狀

楊旻昕
（上海市第八人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200000）

H型高血壓是指高血壓病合并高同型半胱氨酸血癥，其對心腦血管的危害已經(jīng)得到國內(nèi)外諸多專家學(xué)者的認(rèn)同，發(fā)病機(jī)制涉及血管內(nèi)皮功能障礙，血管平滑肌細(xì)胞增殖，血脂代謝紊亂，凝血系統(tǒng)異常等多個(gè)方面，目前通過補(bǔ)充依那普利加服葉酸片及固定復(fù)方治療已成為控制H型高血壓的有效手段。

H型高血壓；高同型半胱氨酸血癥；流行病學(xué)；影響因素；發(fā)病機(jī)制；治療

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是人體內(nèi)蛋氨酸代謝過程中形成的一種含硫氨基酸，是腺苷蛋氨酸酶水解后的反應(yīng)產(chǎn)物［1］。當(dāng)Hcy代謝受阻，在血中濃度超過15 μmol/L時(shí)即為高同型半胱氨酸血癥［2］。

而高血壓病和高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinmia，HHcy）在加重靶器官損傷、增加心腦血管發(fā)病率上具有明顯的協(xié)同作用，其風(fēng)險(xiǎn)比高達(dá)11.3［3］。根據(jù)國情，合并HHcy的高血壓病，即“H型高血壓”（H-type Hypertension），這一新稱謂的提出和重視對于防治心腦血管疾病具有重要意義［4］。

1 H型高血壓流行病學(xué)證據(jù)

6大城市調(diào)查結(jié)果顯示我國HHcy發(fā)病率南北方分別為7%和28%，高血壓患者約有75%伴Hcy升高，其中男性91%，女性63%，同時(shí)，高血壓患者Hcy水平明顯高于普通人群［5］。橫向比較，我國高血壓人群的血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平明顯低于美國，但平均Hcy水平約為15 μmol/L［6］，較美國人群高出約50%［7］。

2 H型高血壓的危害

早在1969年，哈佛大學(xué)病理學(xué)教授McCully就通過尸檢發(fā)現(xiàn)高Hcy血癥患者動脈中有粥樣硬化斑塊和血栓形成［8］，90年代，歐洲九國19個(gè)研究中心驗(yàn)證了HHcy是動脈粥樣硬化的又一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即Hcy每升高5 μmol/L，卒中、冠心病風(fēng)險(xiǎn)分別增加59%和32%［9］。Graham［10］等大樣本流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率較單純高血壓患者高出約5倍，較正常人高出約25～30倍，遠(yuǎn)高于單獨(dú)的HHcy和高膽固醇血癥或吸煙的聯(lián)合作用。對我國安慶39165例進(jìn)行歷時(shí)6年的巢式病例對照研究，結(jié)果表明，H型高血壓心腦血管風(fēng)險(xiǎn)顯著增加至12.1倍［11］。

3 Hcy的代謝

Hcy作為蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，存在于肌肉、肝臟中，在人體內(nèi)代謝有以下途徑：以維生素B12、維生素B2為催化物，N5-四氫葉酸甲基化后形成N5-甲基四氫葉酸，與Hcy進(jìn)行再甲基化，合成蛋氨酸；另外，在肝臟和腎臟內(nèi)，甜菜堿也可與Hcy進(jìn)行二次甲基化合成蛋氨酸；Hcy與絲氨酸在β-胱硫醚合成酶（CBS）催化下，縮合成胱硫醚，并進(jìn)一步裂解成胱氨酸和α-酮丁酸；Hcy在蛋氨酸合成酶或CBS的影響下釋放到細(xì)胞外液；Hcy在重金屬離子催化下，自身氧化［12-14］。

4 H型高血壓的發(fā)病機(jī)制

根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，HHcy引起動脈粥樣硬化的機(jī)制大致可以概括如下。

（1）直接損傷血管內(nèi)皮，即細(xì)胞毒作用，致內(nèi)皮功能障礙，降低動脈壁彈性。（2）加重脂質(zhì)代謝異常，修飾損傷阻力血管和容量血管，引起血管重構(gòu)。（3）促進(jìn)動脈壁中層平滑肌細(xì)胞增殖，使內(nèi)皮膠原蓄積，微纖維缺失或，引起血管順應(yīng)性下降。（4）產(chǎn)生一系列氧中間產(chǎn)物，如超氧化物、過氧化物、羥基，使一氧化氮合成酶受抑制，內(nèi)皮源舒張因子減少而影響血管運(yùn)動調(diào)節(jié)。（5）促使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚集，造成血管收縮。（6）通過形成活性氧基團(tuán)活化核因子，啟動細(xì)胞黏附因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)生成動脈粥樣斑塊。（7）激活血栓調(diào)節(jié)維生素B的表達(dá)，內(nèi)皮素分泌增加，破壞機(jī)體抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)動態(tài)平衡，增加血小板惡烷產(chǎn)生，加速血管收縮并促血小板聚集，增加血栓形成傾向［15-17］。Hcy誘導(dǎo)腎血管重構(gòu)，導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能損害，并減少腎小球?yàn)V過率和腎血流灌注，增加腎鈉重吸收，均致水鈉潴留，使血壓升高［18］。

5 影響Hcy的因素

（1）性別間Hcy水平存在差異，男性較高，肌肉量多有一定作用；（2）隨著年齡增長，Hcy水平升高，可能與老年人維生素B6、維生素B12、葉酸缺乏及腎功能下降，引起Hcy排除減少，在體內(nèi)蓄積有關(guān)；（3）不同人種Hcy水平存在差異，黑人蛋氨酸負(fù)荷后Hcy升高低于白人［19-20］；（4）葉酸是蛋氨酸循環(huán)的重要輔酶，日常飲食結(jié)構(gòu)葉酸含量豐富的食物攝入較少，我國人群低葉酸率為美國的100倍［21］，直接導(dǎo)致我國H型高血壓顯著高于西方國家；（5）控制Hcy濃度的亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）發(fā)生677C→T突變時(shí)，即出現(xiàn)蛋氨酸循環(huán)代謝環(huán)節(jié)受阻，引起血中Hcy濃度升高。我國人群TT型基因攜帶者約25%，遠(yuǎn)高于西方國家10%～16%水平，且MHTFRC667T基因中TT型更高于CC型或CT型，可能是H型高血壓重要的遺傳因素［22］。

6 H型高血壓的治療

盡管現(xiàn)階段還缺乏降低Hcy濃度即能減少心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的大型臨床試驗(yàn)研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［23］，但國外均普遍將長期補(bǔ)充治療量的葉酸和B族維生素作為防治HHcy的有效途徑。國內(nèi)報(bào)道，徐氏等［24］將264例H型高血壓患者分組，試驗(yàn)組在改變生活方式和控制血壓的基礎(chǔ)上，加服葉酸5 mg/d，隨訪3月，無主要心血管事件生存率為93.5%，高于對照組的85%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。趙氏［25］用同樣方法隨機(jī)分組治療H型高血壓患者100例，隨訪期間，觀察組發(fā)生腦血管病9例（18%），對照組18例（36%），得出結(jié)論，葉酸輔助治療可以降低血漿Hcy水平，提高一氧化氮濃度，有效減少腦血管事件發(fā)生率。

Aclms等［26］發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物和葉酸聯(lián)合應(yīng)用在延緩動脈粥樣硬化方面具有顯著的協(xié)同功效。哈佛大學(xué)專家在2008年發(fā)表在美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）上的WAFACS研究顯示：5442例婦女平均隨訪7.3年，盡管分析設(shè)計(jì)總體結(jié)果陰性，但葉酸與ACEI聯(lián)合應(yīng)用，心腦血管事件進(jìn)一步降低10%。馬來酸依那普利葉酸片是體現(xiàn)多重危險(xiǎn)因素綜合防治的復(fù)方創(chuàng)新藥物［27-28］，中國6個(gè)研究中心選擇輕、中度高血壓病患者480例，隨機(jī)分配到依那普利、依那普利葉酸片低劑量（10 mg/0.4 mg）、依那普利葉酸片高劑量（10 mg/0.8 mg）三個(gè)治療組中，結(jié)果三組降血壓和Hcy有效率分別為45.8%、59.6%和65.1%，同時(shí)三組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著區(qū)別，證明復(fù)方制劑安全、有效，進(jìn)一步研究顯示依那普利葉酸片對于H型高血壓（Hcy＞15 μmol/L）患者療效最佳，尤其在控制Hcy水平方面優(yōu)于依那普利組。孫氏等［29］比較了固定復(fù)方制劑與自由聯(lián)合的區(qū)別，結(jié)果顯示在降壓、降低Hcy療效方面，呈明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，即固定復(fù)方葉酸高劑量組較聯(lián)合自由方案葉酸高劑量組降低Hcy水平相對有效率提高10%，降壓有效率提高22%。

此外，還有學(xué)者［30］使用雌激素干預(yù)蛋氨酸循環(huán)的試驗(yàn)研究，思路可能與不同性別Hcy重甲基化和轉(zhuǎn)硫基不同有關(guān)。一項(xiàng)針對273例高血壓病患者的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，Hcy和β-受體阻滯劑聯(lián)用能顯著降低高血壓患者Hcy水平，而氫氯噻嗪則作用相反，說明β-受體阻滯劑可能也是治療H型高血壓患者的有效藥物之一，機(jī)制可能與降低雄激素水平有關(guān)。

7 中醫(yī)與H型高血壓

中醫(yī)辨證現(xiàn)代研究，認(rèn)為HHcy多于痰濁、血瘀密切相關(guān)?！兜は姆ā吩疲邦^眩，痰挾氣虛并火，治痰為主，無痰不作眩”，因此，有學(xué)者認(rèn)為H型高血壓即可作為“眩暈”氣虛瘀阻型的辨證依據(jù)。王氏等將H型高血壓辨證分為肝火亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛、痰濕壅盛四型，通過證型相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)陰虛陽亢型居多，并以天麻鉤藤飲聯(lián)合福辛普利治療此型患者，據(jù)統(tǒng)計(jì)療效優(yōu)于葉酸福辛普利組。

中國與西方國家的心腦血管疾病死亡比的差異在高血壓人群中格外顯著，中國相關(guān)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方國家。H型高血壓在中國發(fā)病率較高，可能是我國人群的特有現(xiàn)象，因此，在控制高血壓的同時(shí)重視降低血Hcy水平可能成為防控心腦血管疾病的又一指導(dǎo)方向，也是我國醫(yī)療衛(wèi)生保障刻不容緩的任務(wù)。

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ISSN.2095-6681.2015.05.185.04