DOI：10.13498／j.cnki.chin.j.ecc.2015.03.16

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81371510）；

國(guó)家自然科學(xué)基金（81370011）；

西京醫(yī)院科學(xué)助推計(jì)劃（XJZT11Z01）

作者單位：710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院麻醉科

通訊作者：董海龍，Email：hldong6@hotmail.com

右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種優(yōu)于可樂(lè)定的新型高選擇性α 2受體激動(dòng)劑，具有劑量依賴性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感等作用，作為麻醉輔助用藥已廣泛應(yīng)用于手術(shù)和ICU中。近年來(lái)多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究觀察到其對(duì)腦、心臟、腎以及肺等器官具有潛在的保護(hù)作用。體外循環(huán)（cardiopul?monary bypass，CPB）是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，是心臟外科手術(shù)得以安全進(jìn)行的基礎(chǔ)和保障。但CPB期間機(jī)體內(nèi)環(huán)境暴露于氧合器和管道等異物表面，引起補(bǔ)體、單核／巨噬細(xì)胞激活，進(jìn)而引發(fā)炎性細(xì)胞的大量產(chǎn)生和瀑布樣釋放，加上心肺轉(zhuǎn)流期間的缺血再灌注，可直接或間接地?fù)p害器官功能，甚至導(dǎo)致急性肝、腎、肺等器官的功能衰竭，嚴(yán)重影響愈后。Ji等 ［1］發(fā)表在Circulation上的一篇大樣本回顧性研究指出，圍術(shù)期的麻醉管理過(guò)程中應(yīng)用DEX可減輕CPB、手術(shù)以及麻醉對(duì)身體各器官的打擊，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，改善愈后。本綜述通過(guò)回顧國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，歸納總結(jié)DEX對(duì)CPB手術(shù)的器官保護(hù)作用，綜述其研究進(jìn)展，以期為提高麻醉管理效果和改善患者預(yù)后發(fā)現(xiàn)新思路、新方法。

1　腦保護(hù)作用

1.1 腦保護(hù)效應(yīng) 已有研究顯示DEX能夠降低CPB手術(shù)中患者的腦代謝率，降低腦組織損傷 ［2］，發(fā)揮其腦保護(hù)作用。CPB心臟外科手術(shù)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥約有1%～25%的發(fā)生率 ［3］，隨著外科技術(shù)的進(jìn)步、CPB方法的完善以及麻醉管理水平的提高，心臟外科手術(shù)的術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率呈不斷下降的趨勢(shì) ［4－8］，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害并沒(méi)有得到改善，這些損害主要與CPB對(duì)腦組織損傷關(guān)系密切。在CPB下行心臟手術(shù)，非生理性灌注、栓塞等導(dǎo)致腦組織局部缺血缺氧性損傷，引起選擇性神經(jīng)細(xì)胞損傷、遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致患者發(fā)生不同程度腦組織損傷。DEX能夠降低CPB術(shù)中患者的腦代謝率，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng) ［9］。

1.2 腦保護(hù)機(jī)制 DEX腦保護(hù)作用的機(jī)制可能與減少兒茶酚胺的釋放，降低腦代謝率有關(guān) ［10］。Huang等 ［11］指出DEX通過(guò)氧化機(jī)制增加谷氨酰胺在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的代謝，減少興奮性氨基酸前體的活性，抑制興奮性氨基酸的釋放從而減輕神經(jīng)毒性反應(yīng)。另有報(bào)道提出DEX作用于神經(jīng)末梢的鈣激活型鉀通道，增加鉀外流，抑制鈣通道的鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致膜超極化，從而抑制了神經(jīng)纖維的活動(dòng)及去甲腎上腺素的釋放。丁佳等 ［12］認(rèn)為DEX與α 2受體結(jié)合后，可抑制腺苷酸活化酶，調(diào)節(jié)合成和分解代謝的平衡，阻滯腦皮質(zhì)神經(jīng)元的凋亡。Engelhard等 ［13］也在大鼠模型中證實(shí)，DEX組Bcl－2和Mdm－2的表達(dá)較對(duì)照組明顯增加，這進(jìn)一步說(shuō)明DEX參與調(diào)節(jié)凋亡蛋白的平衡。Tanabe等 ［14］指出熱休克蛋白（HSP）27的磷酸化使大腦對(duì)于缺血缺氧耐受，產(chǎn)生腦保護(hù)作用。楊坤渹等 ［15］的臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)CPB術(shù)中使用DEX，可以降低S－100β蛋白水平和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）濃度，避免復(fù)溫過(guò)程中的腦氧供需失衡，減輕大腦的缺血性損傷，降低腦代謝率，對(duì)由CPB和手術(shù)引發(fā)的腦損傷有一定的保護(hù)作用。

2　心肌保護(hù)作用

2.1 抗缺血再灌注損傷作用 CPB下行心內(nèi)直視手術(shù)，由于手術(shù)操作造成心肌缺血缺氧，局部代謝產(chǎn)物堆積，易發(fā)生心肌缺血再灌注損傷 ［16］，嚴(yán)重者可致不可逆性心肌損傷甚至壞死。在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，DEX抗心肌缺血再灌注損傷作用機(jī)制一方面可能與抑制中樞的交感活性，降低心率、降低氧耗、增加氧供相關(guān)；另一方面可能于通過(guò)缺血預(yù)處理機(jī)制，激活相關(guān)促生存信號(hào)通路有關(guān)。Okada等 ［17］發(fā)現(xiàn)大鼠模型中注射DEX組較對(duì)照組顯著降低了冠脈血流、減慢了基礎(chǔ)心率、維持了內(nèi)膜血流、減少了梗死面積。Ibacache等 ［18］研究發(fā)現(xiàn)無(wú)論是在體還是離體大鼠心臟缺血再灌注損傷模型中，應(yīng)用DEX預(yù)處理都具有心肌保護(hù)作用。Biccard等 ［19］在一項(xiàng)臨床大樣本薈萃分析中也證實(shí)了DEX可明顯增加心排量、降低死亡率和減少心梗以及心肌缺血的發(fā)生率。DEX對(duì)心肌灌注起間接的促進(jìn)作用，包括局部代謝調(diào)節(jié)、血管肌源性反應(yīng)和血流依賴性擴(kuò)張，相互配合發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷作用 ［20］。

2.2 抗心律失常作用 使用DEX后兒茶酚胺釋放減少，迷走神經(jīng)興奮相對(duì)增強(qiáng)，可降低CPB、手術(shù)及麻醉操作引起的應(yīng)激反應(yīng)，并可與咪唑啉受體結(jié)合，發(fā)揮其抗心律失常作用。相關(guān)基礎(chǔ)研究結(jié)果 ［21］表明DEX能夠高選擇性地激動(dòng)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周的α 2受體，降低交感神經(jīng)活性。其選擇性α 2受體激動(dòng)作用是其同類(lèi)藥物可樂(lè)定的8倍，可控性高、同時(shí)避免了激動(dòng)α 1受體帶來(lái)的不良反應(yīng) ［22］。另有李曉松等 ［23］臨床研究表明圍術(shù)期應(yīng)用該藥能夠顯著降低麻醉藥物總用量，且血流動(dòng)力學(xué)更易于控制。在冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中應(yīng)用DEX，可維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減少氣管插管、切皮及鋸胸骨等引起的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng) ［24］，也可減少室上性和室性心動(dòng)過(guò)速等心律失常的發(fā)生率 ［25］。Yoshitomi等 ［26］觀察發(fā)現(xiàn)在離體大鼠心臟冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射DEX能顯著減少心肌室性心律失常的發(fā)生率，發(fā)揮抗心律失常作用。

值得一提的是，Mimuro等 ［27］在離體小鼠心臟缺血再灌注損傷之后應(yīng)用DEX得出了相反的結(jié)論：心肌缺血即刻使用右美托咪啶反而增加了心肌梗死的面積，說(shuō)明DEX的心肌保護(hù)作用存在嚴(yán)格時(shí)間窗。麻醉誘導(dǎo)后給予負(fù)荷量DEX，隨后持續(xù)輸注維持量至術(shù)畢，可維持CPB期間血壓穩(wěn)定，減輕心臟瓣膜置換手術(shù)患者早期至術(shù)后24 h心肌缺血再灌注損傷 ［28］?？梢?jiàn)DEX能劑量依賴性地抑制CPB后心肌肌鈣蛋白I（cTnI）和磷酸激酶同工酶（CK－MB）值的增加，心血管不良事件發(fā)生率明顯降低 ［29］。盡管DEX的心肌保護(hù)作用已經(jīng)公認(rèn)，但確切機(jī)制尚不明確，故還需要進(jìn)行分子及基因水平機(jī)制的研究。

3　肺臟保護(hù)作用

DEX能抑制促炎因子的釋放，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕CPB以及手術(shù)創(chuàng)傷所致的全身炎癥反應(yīng)，發(fā)揮對(duì)肺的保護(hù)作用。

CPB后肺部并發(fā)癥仍是影響術(shù)后恢復(fù)情況和死亡率的主要因素 ［30］。CPB相關(guān)性肺損傷的主要臨床表現(xiàn)為通氣及換氣功能障礙，前者表現(xiàn)為肺順應(yīng)性降低和氣道阻力升高，后者表現(xiàn)為動(dòng)脈血氧分壓降低和頑固性低氧血癥，重者可表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征甚至急性呼吸衰竭，病死率高達(dá)50%～70% ［31－33］。術(shù)中持續(xù)泵注DEX可使CPB期血壓維持穩(wěn)定并可降低肺血管阻力及肺動(dòng)脈壓 ［34］，促進(jìn)修復(fù)肺損傷。

Sanders等 ［35］的臨床研究表明DEX具有優(yōu)越的抗炎性作用，可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞作用、抗細(xì)胞凋亡，不影響中性粒細(xì)胞的趨化吞噬作用，不影響超氧陰離子的產(chǎn)生，還能夠保持手術(shù)及全麻后自然殺傷細(xì)胞的活性，限制降低內(nèi)毒素所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，減少腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和白介素（IL）－6的水平。Yang等 ［36］報(bào)道DEX可抑制大鼠肺通氣性損傷炎性因子的釋放。另有研究結(jié)果 ［37］顯示，DEX組較對(duì)照組CPB后TNF－α、IL－1β、IL－6水平顯著性降低，提示DEX可抑制CPB下患者的炎癥反應(yīng)。Shi等 ［38］發(fā)現(xiàn)DEX在對(duì)急性肺損傷大鼠模型的處理中，具有明顯的肺組織保護(hù)作用。盡管有大量文獻(xiàn)研究證實(shí)DEX的肺保護(hù)作用，但是CPB術(shù)后肺損傷的機(jī)制十分復(fù)雜，DEX減輕CPB術(shù)后肺損傷的機(jī)制還需要大量的研究和探索。

4　腎臟保護(hù)作用

DEX能抑制腎素釋放、增加腎小球?yàn)V過(guò)率以及增加水鈉的分泌 ［39］，減輕CPB術(shù)引起的腎損傷，增強(qiáng)腎臟的抗損傷能力，發(fā)揮保護(hù)作用。DEX可通過(guò)減輕腎臟交感作用而抑制抗利尿激素分泌和促進(jìn)心房鈉尿肽釋放，從而減少利尿藥用量、增加尿量和尿鈉排泄，促進(jìn)腎功能的恢復(fù)。

Tsutsui等 ［40］報(bào)道指出，DEX激動(dòng)咪唑啉受體后可完全抑制由于腎缺血再灌注引起的腎交感神經(jīng)興奮，減少血中的兒茶酚胺水平，從而減輕腎損傷。Ji等 ［41］的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前和術(shù)后應(yīng)用DEX可明顯減輕CPB引起的急性腎損傷。Si等 ［42］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，DEX的腎保護(hù)作用也與其激活Janus激酶／信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK／STAT）信號(hào)通路有關(guān)。Hsing等 ［43］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，DEX可以通過(guò)減少腫瘤壞死因子－α（TNF－α）和單核細(xì)胞趨化蛋白－1，增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白－7的表達(dá)，在感染性急性腎損傷時(shí)產(chǎn)生保護(hù)作用。劉琳琳等 ［44］的研究中發(fā)現(xiàn)，CPB期間給予DEX能顯著降CPB導(dǎo)致的血肌酐、尿素氮等含氮代謝產(chǎn)物以及N－乙?；拢璂－葡萄糖苷酶、β2－微球蛋白的水平增加，具有改善腎功能的作用，并且在術(shù)后2天同樣具有這些作用，說(shuō)明DEX的腎保護(hù)效應(yīng)具有長(zhǎng)效性。各個(gè)研究證實(shí)DEX能降低CPB圍術(shù)期急性腎功能衰竭的發(fā)生率，改善腎功能，但具體作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

5　其它器官保護(hù)作用

DEX通過(guò)減輕CPB術(shù)中的缺血再灌注損傷，可抑制肝臟脂質(zhì)過(guò)氧化物生成 ［45］、降低卵巢細(xì)胞的不可逆損傷 ［46］、改善膿毒癥的低血壓和酸中毒 ［47］、抑制胰島素的分泌 ［48］，同時(shí)可更合理的降低CPB期間的高血壓，避免了一味加深麻醉和使用血管擴(kuò)張劑而引起的心肺轉(zhuǎn)流入量過(guò)多 ［49］。

6　總結(jié)

綜上所述，CPB術(shù)后普遍存在多器官功能損傷，而許多基礎(chǔ)和臨床研究表明DEX是比可樂(lè)定特異性更強(qiáng)的、更加可控的α 2受體激動(dòng)劑，不僅具有獨(dú)特的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗應(yīng)激、抗凋亡作用，而且對(duì)腦、心臟、肺和腎等重要臟器也具有保護(hù)作用，故可以將DEX用于CPB手術(shù)的麻醉管理過(guò)程中。但目前針對(duì)DEX的用藥劑量、用藥時(shí)間、與麻醉藥物的相互作用以及器官保護(hù)作用機(jī)制等問(wèn)題，研究者們?nèi)杂胁煌挠^點(diǎn)，尚需更多更細(xì)致的器官、細(xì)胞、分子以及基因水平的研究，甚至需要前瞻性多中心大樣本雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)去求證，以減少嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，使其在CPB、外科手術(shù)以及麻醉管理中的應(yīng)用更安全、規(guī)范、有效。