賴?yán)蚍?，陳旭昕，韓志海

呼出氣一氧化氮濃度檢測的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與進(jìn)展

賴?yán)蚍?，陳旭昕，韓志海

呼出氣一氧化氮檢測可有效評估呼吸系統(tǒng)疾病的炎癥變化程度，鑒別診斷嗜酸性粒細(xì)胞型氣道炎癥，有助于哮喘患者長期個體化的監(jiān)控管理；與肺功能等診療技術(shù)相互補(bǔ)充，減少支氣管哮喘的臨床誤診率。

呼出氣一氧化氮；氣道炎癥疾病；臨床應(yīng)用

呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)檢測是近年來用于評估氣道炎癥的一種無創(chuàng)性檢查方法，與肺功能檢查等手段相互補(bǔ)充，對支氣管哮喘的診斷和治療起到有益的指導(dǎo)作用。

1 FeNO應(yīng)用進(jìn)展

1991 年Gustafsson等[1]發(fā)現(xiàn)FeNO產(chǎn)生于呼吸道上皮細(xì)胞。1993年Alving等[2]發(fā)現(xiàn)哮喘患者FeNO濃度升高。在之后的學(xué)者研究中又發(fā)現(xiàn)FeNO與測定嗜酸性氣道炎癥的肺泡灌洗液及誘導(dǎo)痰、支氣管激發(fā)試驗等結(jié)果高度關(guān)聯(lián)，還可以檢測多種呼吸道疾病。1996年世界第1臺FeNO檢測儀面市。1997年歐洲呼吸學(xué)會在國際上首次制訂FeNO測定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[3]。2003年美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)FeNO檢測設(shè)備用于哮喘等氣道炎癥疾病的臨床檢測。2008年歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會和美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘與免疫學(xué)會共同編寫的《兒童哮喘的診斷和治療：專家共識報告》[4]中首次推薦FeNO用于氣道炎癥的測定。同年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組在其修訂版《支氣管哮喘防治指南》[5]、兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組在其修訂版《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]中分別將FeNO與痰液嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)作為評估氣道炎癥的方法。2009年美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會聯(lián)合推薦FeNO作為哮喘管理手段[7]。

2 FeNO測定方法

FeNO測定方法有在線測定和離線測定法。

2.1 在線測定 在線測定有電化學(xué)電流傳感器、納庫侖電量傳感器、化學(xué)發(fā)光分析儀等技術(shù)。

2.2 離線測定 離線測定有納庫侖電量傳感器、化學(xué)發(fā)光分析儀技術(shù)。由于FeNO有流速依賴性，因此必須設(shè)定固定流速。對于不能保持恒定氣流的幼兒需要進(jìn)行離線測定，即選擇1次呼吸阻力呼氣的測定方法。

3 FeNO正常參考值及臨床意義

2011 年美國胸科學(xué)會臨床應(yīng)用指南[8]推薦FeNO用于初診患者未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療前的鑒別診斷，用于復(fù)診患者的用藥指導(dǎo)。成人低于25×10-9、兒童低于20×10-9的FeNO值預(yù)示無嗜酸性炎癥或激素應(yīng)答。推薦成人高于50×10-9、兒童高于35×10-9的FeNO值預(yù)示存在嗜酸性炎癥，如果患者有癥狀預(yù)示存在激素應(yīng)答。在我國，廣州呼吸疾病研究所及全國20家醫(yī)院[9]同時期隨機(jī)抽取符合健康標(biāo)準(zhǔn)的兒童及成人，按照美國胸科學(xué)會推薦方法有效測定FeNO，結(jié)果健康兒童FeNO均值為12×10-9，其95%置信區(qū)間為(5～24)×10-9，與兒童年齡分層、身高相關(guān)(P＜0.05)，而與性別、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)及地區(qū)分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。健康成人FeNO均值為16×10-9，其95%置信區(qū)間(偏態(tài)分布)為(5～30)×10-9，與成人的年齡、性別及地區(qū)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而與身高、體質(zhì)量和體質(zhì)指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。中國健康兒童及成人的FeNO值較國外報道偏高，24×10-9及30×10-9可作為中國健康兒童和成人FeNO的正常界限值，但應(yīng)根據(jù)影響因素不同，考慮年齡、性別及地區(qū)等因素的影響。

生理情況下，F(xiàn)eNO隨年齡增長而增加，食物中的亞硝酸鹽可使FeNO增高。飲酒、主動吸煙以及肺功能檢查、運(yùn)動、痰誘導(dǎo)可引起FeNO短暫性降低。病理情況下，F(xiàn)eNO增加見于氣道感染、過敏性鼻炎、過敏性疾病、重度細(xì)顆粒物環(huán)境污染、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)、放射性肺炎。FeNO減少見于囊性纖維化、原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙、肺動脈高壓、支氣管痙攣、鼻竇炎及鼻息肉。FeNO臨床意義的判斷需要結(jié)合臨床綜合考慮。

為確保FeNO測定的準(zhǔn)確性，排除外界干擾是關(guān)鍵。檢測前1 h避免飲酒、咖啡、巧克力、富含氮的食物(如香腸、動物內(nèi)臟、萵苣和菠菜)，避免劇烈運(yùn)動、吸煙及使用支氣管擴(kuò)張劑。如果同時需要進(jìn)行肺功能測定，應(yīng)在FeNO測定后進(jìn)行。

4 FeNO檢測臨床適應(yīng)證與相對禁忌證

4.1 適應(yīng)證 FeNO檢測臨床適應(yīng)證：①協(xié)助確定呼吸系統(tǒng)疾病癥狀的病因；②協(xié)助識別嗜酸粒細(xì)胞性哮喘表型；③判定由于炎癥引起的有慢性呼吸道癥狀患者的激素應(yīng)答；④進(jìn)行哮喘患者的氣道炎癥監(jiān)控，協(xié)助評估患者使用抗感染藥物的依從性；⑤基于個人的個性化長期監(jiān)測，在臨床穩(wěn)定期建立個人FeNO基線以便持續(xù)跟進(jìn)監(jiān)測；⑥指導(dǎo)調(diào)整抗感染藥物劑量(升、降級或停藥)；⑦協(xié)助確定哮喘控制不佳是否由氣道炎癥所致，尤其是在伴隨鼻竇炎、焦慮、胃食管反流情況[10]。

主要適用于支氣管哮喘、COPD、慢性咳嗽、支氣管擴(kuò)張、原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙、過敏性鼻炎、結(jié)節(jié)病患者；需做支氣管激發(fā)試驗，但有支氣管激發(fā)試驗禁忌證者；評價是否處于空氣污染地區(qū)等。

4.2 相對禁忌證 FeNO檢測為無創(chuàng)性檢測，無明顯禁忌證。但是不正確的呼吸方式會影響結(jié)果的可信度。因此，意識不清或理解力障礙者以及口腔嚴(yán)重畸形、口腔嚴(yán)重感染、機(jī)械通氣、氣胸、大量胸腔積液的患者不適宜該項檢查。

5 FeNO檢測的臨床應(yīng)用

5.1 支氣管哮喘

5.1.1 支氣管哮喘診斷與鑒別診斷 支氣管哮喘患者炎癥發(fā)生時，人體自身產(chǎn)生的NO升高與嗜酸性粒細(xì)胞炎癥相關(guān)。張雅軍[11]觀察哮喘組和健康對照組FeNO、肺功能、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)及免疫球蛋白E，結(jié)果哮喘組FeNO水平及外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)、血免疫球蛋白E水平均明顯高于健康對照組(P＜0.05)；哮喘組第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)顯著低于健康對照組(P＜0.05)；FeNO與外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)呈正相關(guān)(r＝0.328，P＜0.05)，與免疫球蛋白E呈正相關(guān)(r＝0.421，P＜0.05)，與FEV1無明顯相關(guān)性。

FeNO可以及時量化反映呼吸道嗜酸性炎癥的水平。哮喘患者病情嚴(yán)重程度與FeNO和鼻NO與皮膚劃痕試驗評分、血免疫球蛋白E和血嗜酸粒細(xì)胞增多之間密切相關(guān)。用FeNO和誘導(dǎo)痰來診斷哮喘，比傳統(tǒng)方法如測量最大呼氣流量、FEV1、氣道對吸入性支氣管擴(kuò)張劑或口服激素的反應(yīng)等更為優(yōu)越和敏感[12-16]。FeNO水平能夠反映哮喘患者氣道炎癥，尤其是嗜酸性粒細(xì)胞炎癥，結(jié)合肺功能指標(biāo)更能全面反映哮喘疾病狀況及控制水平。因此，F(xiàn)eNO檢測被認(rèn)為是一種簡便、無創(chuàng)、有價值的診斷和鑒別診斷哮喘的方法。

5.1.2 哮喘嚴(yán)重程度分級 急性重癥哮喘患者的FeNO水平較高，近期有癥狀表現(xiàn)的患者其FeNO水平高于無癥狀表現(xiàn)的患者。氣道炎癥越嚴(yán)重，其FeNO指標(biāo)越高；隨氣道炎癥的減輕，F(xiàn)eNO也會隨之下降。某些抗感染藥物如腎上腺皮質(zhì)激素、抗白三烯類藥物能降低FeNO的水平。由于不同個體之間的FeNO水平會因多種因素的影響而產(chǎn)生變化，因此先要建立患者的個人基線值，以作為前后對照的基礎(chǔ)。

5.1.3 哮喘監(jiān)控和療效評估 一氧化氮合成酶對激素敏感，哮喘患者應(yīng)用激素前過度表達(dá)，激素治療后則減低，故哮喘患者因氣道炎癥而導(dǎo)致FeNO水平升高，在使用激素(包括吸入及全身激素)后FeNO水平會下降。Scott等[17]認(rèn)為FeNO與哮喘控制指標(biāo)，例如呼吸困難指數(shù)、日常急救治療和可逆性氣道阻塞等具有相關(guān)性，并且可以反映哮喘的嚴(yán)重程度。吸入激素、口服激素及口服白三烯受體拮抗劑均能導(dǎo)致FeNO水平下降，但使用支氣管擴(kuò)張劑后FeNO水平不下降。利用FeNO對激素抗感染治療反應(yīng)快的特點(diǎn)，可以監(jiān)測治療的臨床反應(yīng)。提示患者是否會從吸入性激素和治療中獲益，以及協(xié)助劑量的調(diào)整，有助于疾病的長期管理[18]。首先建立患者FeNO的穩(wěn)定基線值，隨診中如FeNO水平顯著下降，并伴有標(biāo)準(zhǔn)哮喘測定結(jié)果改善，提示治療成功。如FeNO水平下降，治療失敗，提示臨床醫(yī)師對該患者治療不充分或治療不對癥。如果FeNO水平上升超過穩(wěn)定基線的20%，提示患者近來病情加重或?qū)⒊霈F(xiàn)病情加重，或?qū)χ委煹囊缽男圆缓?。如果患者臨床癥狀惡化，但FeNO及肺功能無變化，則應(yīng)注意有可能存在其他疾病。

5.1.4 哮喘預(yù)測 如果患者肺功能正常、支氣管擴(kuò)張試驗陰性，但痰液嗜酸性粒細(xì)胞升高，同時FeNO水平升高，此時應(yīng)考慮患者為亞臨床型哮喘病，同時應(yīng)進(jìn)行氣道反應(yīng)性測定。FeNO水平升高對預(yù)測哮喘病情發(fā)展有幫助，可使患者早期進(jìn)行治療。在臨床診治中，要注重哮喘患者FeNO水平，同時結(jié)合肺功能檢查結(jié)果共同分析。

5.2 兒童支氣管哮喘 哮喘是兒童時期常見的呼吸道疾病之一。有研究指出，F(xiàn)eNO水平能預(yù)測兒童哮喘的發(fā)生、發(fā)展情況[19]。對反復(fù)上呼吸道感染的嬰兒，高FeNO水平往往提示患兒母親有哮喘病史以及患兒氣道高反應(yīng)性的增強(qiáng)。

5.3 慢性咳嗽 張永明等[20]對106例慢性咳嗽患者進(jìn)行FeNO測定，其中咳嗽變異性哮喘39例，嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎30例，診斷其他病因慢性咳嗽37例?？人宰儺愋韵MFeNO為(54±21)×10-9，顯著高于嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎組(37±17)×10-9及其他病因慢性咳嗽組(21±10)×10-9(P＜0.01)。嗜酸性粒細(xì)胞支氣管炎組高于其他慢性咳嗽組(P＜0.01)。不同病因的慢性咳嗽患者FeNO水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義。FeNO檢測有助于慢性咳嗽的病因診斷和鑒別，并對于慢性咳嗽的吸入糖皮質(zhì)激素治療有預(yù)測作用，可為慢性咳嗽患者選擇吸入糖皮質(zhì)激素治療提供依據(jù)[21]。

5.4 肺炎 肺炎患者FeNO水平升高，在治療或痊愈后降低。因此，F(xiàn)eNO對肺炎的病情判斷和治療有一定意義。白曉雪等[22]對比FeNO水平在不同亞型間質(zhì)性肺病患者中的差異，結(jié)果顯示FeNO水平在慢性過敏性肺炎患者中明顯高于其他亞型間質(zhì)性肺病患者。

5.5 COPD 王曾和郭麗華[23]測定AECOPD組、穩(wěn)定期COPD組、健康對照組及AECOPD短期糖皮質(zhì)激素治療后的FeNO水平、肺功能指標(biāo)，結(jié)果穩(wěn)定期COPD組FeNO水平明顯低于AECOPD組，高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。AECOPD組患者靜脈滴注激素等有效治療后，F(xiàn)EV1、呼氣峰流速均明顯增高，F(xiàn)eNO水平明顯下降，但FeNO與FEV1變化無明顯相關(guān)性，對FEV1增加≥200 mL患者FeNO水平明顯高于FEV1增加＜200 mL患者。因此，認(rèn)為FeNO測定是一項評估氣道炎癥的有效檢查方法。FeNO水平可以反映COPD的發(fā)作程度，用于COPD發(fā)作的診斷和治療評價，以及指導(dǎo)是否應(yīng)用激素治療。

5.6 鑒別慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者是否患有哮喘鼻部炎癥與哮喘常結(jié)伴發(fā)生。哮喘患者中80%以上合并鼻部炎癥，鼻部炎癥患者哮喘患病率為15%～40%，兩者的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[24]。鼻竇炎與哮喘存在一定的相關(guān)性，30%～70%的哮喘患者經(jīng)歷過一段時間的鼻竇炎[25]。過敏性鼻炎合并哮喘患者的FeNO水平高于單純哮喘患者。如果僅單純過敏性鼻炎而未合并哮喘的患者FeNO水平增高，就預(yù)示著其有發(fā)展為哮喘的危險。有研究顯示，慢性鼻竇炎伴鼻息肉合并哮喘患者FeNO和外周血中白介素-17水平均顯著升高而FEV1顯著降低。FeNO與外周血中白介素-17及FEV1具有相關(guān)性。FeNO有助于判斷鼻竇炎伴鼻息肉患者是否患有哮喘及嚴(yán)重程度[26]。

FeNO檢測簡便、操作性強(qiáng)?？捎行гu估呼吸系統(tǒng)疾病的炎癥變化程度，鑒別診斷嗜酸性粒細(xì)胞型氣道炎癥，有效管理嗜酸性哮喘患者的疾病活動性和治療效果，有助于疾病的長期管理。FeNO檢測與肺功能等診療技術(shù)相互補(bǔ)充能夠減少誤診率，實(shí)現(xiàn)個體化監(jiān)控管理，做到防治結(jié)合。防止抗生素與激素藥物濫用，減少激素用量，減少哮喘發(fā)作率，從而降低哮喘年醫(yī)療費(fèi)用。需要注意的是，F(xiàn)eNO檢測的影響因素較多，結(jié)果的變異度較大，在哮喘之外疾病的臨床應(yīng)用價值還需進(jìn)一步總結(jié)和評價。

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The current clinical application and progress of FeNO concentration measurement

LAI Lifen，CHEN Xuxin，HAN Zhihai
(Department of Respiratory Medicine，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

The fractional exhaled nitric oxide(FeNO)measurement can effectively assess the level of inflammatory changes in respiratory diseases，diagnose the eosinophilic airway inflammation，and be helpful in long-term individualized monitoring and management for patients with asthma.The FeNO measurement，complementary to the diagnosis technologies such as pulmonary function test，can reduce the clinical misdiagnosis rate of bronchus asthma.

Fractional exhaled nitric oxide(FeNO)；Airway inflammation；Clinical application

R443+.6；R56

A

2095-3097(2015)06-00373-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.015

2015-03-23 本文編輯：張在文)

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金(81300050)

100048北京，海軍總醫(yī)院呼吸內(nèi)科(賴?yán)蚍遥愋衩?，韓志海)

韓志海，E-mail：hanzhihai＠sohu.com