朱文麗 吳軍

Notch信號通路在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展

朱文麗 吳軍

Notch信號通路調(diào)節(jié)發(fā)育中的多個細(xì)胞過程，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育中起著重要作用，如調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞再生、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)突起形成等。因此，Notch信號的異常將導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本文就Notch信號通路的結(jié)構(gòu)、功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及所致神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)行綜述。

Notch信號通路；神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育；神經(jīng)系統(tǒng)疾病

人體器官及組織的發(fā)育和維持需要細(xì)胞間不斷地相互作用和通信，其中Notch信號通路就是一個主要涉及細(xì)胞與細(xì)胞間通信的信號通路。Notch信號通路是一種進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞間通信途徑，最初被發(fā)現(xiàn)是由于該突變型等位基因?qū)е鹿壍某峋壋霈F(xiàn)切口[1]，隨后在脊椎動物及無脊椎動物的胚胎發(fā)育中發(fā)現(xiàn)Notch信號通路在此過程中起著關(guān)鍵作用。Notch信號通路在許多細(xì)胞過程中也有明確的作用，如成體生物中多種細(xì)胞類型的分化、活化、凋亡、增殖及左右不對稱、區(qū)室界限形成、體節(jié)形成和血管生成[2-3]等。Notch信號通路對多種器官系統(tǒng)具有明確的重要性，尤其在神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)。本文根據(jù)最新研究進(jìn)展，主要闡述Notch信號通路的結(jié)構(gòu)、功能，其與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)系及其異常所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1 Notch信號通路

1.1 Notch受體 Notch信號通路由Notch受體、Notch配體及CSL(CBF1/RBP-j/Su(H)/Lag-1)等組成。哺乳動物存在4個Notch受體(Notch1-4)，其為具有高度保守區(qū)域的Ⅰ型單次跨膜糖蛋白，是相對分子質(zhì)量(Mr)約為300 000的異二聚體分子，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)組成。Notch蛋白的胞外區(qū)都包含29～36個串聯(lián)的表皮生長因子(epidermal growth factor ，EGF)樣重復(fù)序列(其中一些參與調(diào)節(jié)EGF與配體間的相互作用)，在其后是包括3個富含半胱氨酸的Lin12-Notch重復(fù)序列(LNR)和1個含異二聚體結(jié)構(gòu)域(HD)的獨特的負(fù)調(diào)控區(qū)域，該區(qū)域通過隱藏和保護(hù)金屬蛋白酶S2裂解位點來防止Notch受體出現(xiàn)非配體依賴性的激活[4]。Notch的跨膜區(qū)內(nèi)含S3蛋白水解位點，該位點的水解繼發(fā)于S2位點的水解，由γ-分泌酶復(fù)合物的蛋白水解亞基早老素蛋白(presenilin)介導(dǎo)，釋放具有活性的Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(Notch intracellular domain，NICD)。Notch胞內(nèi)區(qū)包含1個RAM (RBP-j kappa associated molecular)結(jié)構(gòu)域、若干個錨蛋白(ankyrin，ANK)樣重復(fù)序列、1個轉(zhuǎn)錄激活區(qū)(transcriptional activation domain，TAD)、兩個核定位序列(nuclear location sequence，NLS)及1個脯氨酸-谷氨酸-絲氨酸-蘇氨酸富集區(qū)(proline- glutamate- serine-threonine rich region，PEST)序列。RAM結(jié)構(gòu)域和ANK重復(fù)序列已被確認(rèn)與CSL(CBF1/RBP-j/Su(H)/Lag-1)轉(zhuǎn)錄因子作用有關(guān)；TAD主要存在于Notch1和Notch2中，參與激活下游基因的表達(dá)；PEST序列富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸及蘇氨酸殘基，與泛素介導(dǎo)的Notch胞內(nèi)段降解有關(guān)[5]。

1.2 Notch配體 Notch配體也為Ⅰ型跨膜糖蛋白，在果蠅中為Delta、Serrate，線蟲中為Lag2，故又被稱為DSL(Delta-Serrate-Lag-2)蛋白，哺乳動物共有5種經(jīng)典的Notch配體，即Delta-like(Dll)1、3、4和Jagged1、2，它們分別同源于果蠅的Delta和Serrate配體。這些配體的胞膜外區(qū)含有數(shù)個串聯(lián)的EGF樣重復(fù)序列及1個保守的富含半胱氨酸的DSL序列，該序列在與Notch受體的相互作用中起關(guān)鍵作用，而其胞內(nèi)區(qū)結(jié)構(gòu)較短且無明顯相似性。除了經(jīng)典配體外，還有人報道存在一些活化或抑制Notch信號通路的非經(jīng)典Notch配體[6]，它們包括DNER(Delta and Notch-like epidermal growth factor-related receptor)、黏著分子F3/接觸蛋白(Contactin)1、NB-3/Contactin6和Dlk1/2(Delta-like 1/2同系物)等。

1.3 Notch信號通路的傳遞及效應(yīng)因子 Notch信號通路與其他信號通路相比結(jié)構(gòu)較簡單，轉(zhuǎn)導(dǎo)時不需要第二信使和蛋白激酶的參與。Notch信號通路的活化需要Notch蛋白進(jìn)行3次水解，第一次在高爾基體內(nèi)被Furin樣轉(zhuǎn)化酶切割S1位點形成兩個片段，分別為180 000含胞外區(qū)的大片段和120 000含跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)的小片段，然后兩者通過Ca2+依賴性的非共價鍵結(jié)合并定位至細(xì)胞膜形成異源二聚體。當(dāng)臨近細(xì)胞表面上的Notch配體與受體結(jié)合后，Notch受體發(fā)生兩次蛋白水解，首先激活金屬蛋白酶家族的腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)換酶(tumor necrosis factor α-converting enzyme, TACE)，TACE在靠近包膜外的S2位點切割Notch受體，釋放大部分胞外區(qū)，由此導(dǎo)致跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)的構(gòu)型發(fā)生變化，暴露S3位點，誘導(dǎo)Presenilin在此位點切割Notch受體，釋放Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD)入細(xì)胞質(zhì)。具有核定位信號的NICD進(jìn)入細(xì)胞核與CSL家族的DNA結(jié)合蛋白相互作用來啟動對Notch靶基因的轉(zhuǎn)錄，如Hes(Hairy-Enhancer of Split)家族和Hey(Hairy-Enhancer of Split related with YRPW motif)家族[7]。與經(jīng)典的Notch信號通路不同，非經(jīng)典的Notch信號通路可被非經(jīng)典的配體啟動，或不需要Notch受體的裂解。此外，在某些形式的非經(jīng)典信號中沒有CSL的參與，這可能反映了其與其他信號通路相互作用的上游NICD-CSL交互[6,8]。

2 Notch信號通路在發(fā)育中的功能

Notch信號通路廣泛分布于成年生物的組織和器官中，并調(diào)控其發(fā)育過程。在大腦中，它可以維持神經(jīng)干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)上皮細(xì)胞尖-基底的極性[9-10]；在神經(jīng)嵴發(fā)育過程中，調(diào)控心臟流出道處對應(yīng)的神經(jīng)嵴前體的形狀[11]，促進(jìn)施萬前體細(xì)胞向施萬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)施萬細(xì)胞增殖并抑制髓鞘形成[12]等；脊椎、脊髓及體節(jié)的發(fā)育主要通過Notch靶基因的振蕩來進(jìn)行體節(jié)分割[13-14]；在頜面結(jié)構(gòu)的形成中，Notch信號的喪失會導(dǎo)致腭裂、舌腭融合及其他頜面畸形，亦可引起存在頜面畸形的Alagille綜合征[15]；Notch信號在內(nèi)耳發(fā)育的多個方面都起到重要作用，如決定毛細(xì)胞和支持細(xì)胞的命運，促進(jìn)感覺細(xì)胞的分化、成熟[16-17]等；眼晶狀體中的纖維細(xì)胞分化、晶狀體的形成及其形狀大小、鞏膜及角膜等多個眼部結(jié)構(gòu)的發(fā)育亦與Notch信號通路相關(guān)[18]；在心血管系統(tǒng)的發(fā)育中，Notch信號與心臟形狀、心肌細(xì)胞分化、心室小梁形成、心臟電傳導(dǎo)、瓣膜發(fā)育、冠狀血管發(fā)育及心臟流出道發(fā)育有關(guān)[19-20]，此外，Notch1信號對于心外膜的維護(hù)、發(fā)育以及心外膜源性細(xì)胞的分化至關(guān)重要，敲除心外膜Notch1的胚胎將會出現(xiàn)心包出血，這可能與心外膜的完整性破壞及心外膜細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)育落后有關(guān)[21]；在造血系統(tǒng)(包括免疫及淋巴系統(tǒng))，Notch信號與發(fā)育中的第二次造血高峰有關(guān)，并且調(diào)控B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞發(fā)育的平衡，維持造血干細(xì)胞和髓細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[22]，調(diào)節(jié)脾臟中T細(xì)胞系限制的祖細(xì)胞的產(chǎn)生和邊緣區(qū)B細(xì)胞的發(fā)育以及CD8+樹突狀細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[23]；在消化系統(tǒng)，Notch信號調(diào)節(jié)食管上皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[24]，調(diào)控腸道細(xì)胞的增殖和分化，調(diào)節(jié)小鼠膽管基板的形成及肝內(nèi)膽管的形態(tài)，并控制肝臟發(fā)育并調(diào)節(jié)膽道分化[25-26]，胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞通過Notch信號的旁側(cè)抑制作用來抑制其相鄰細(xì)胞向內(nèi)分泌細(xì)胞分化，維持胰腺內(nèi)分泌前體細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，抑制末端腺泡細(xì)胞分化，以及決定胰腺上皮細(xì)胞的分支和芽的大小[27]；在內(nèi)分泌系統(tǒng)，Notch信號調(diào)節(jié)垂體的增殖或生長，促進(jìn)促黑素細(xì)胞和促性腺素細(xì)胞分化[28-29]，調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞和C細(xì)胞祖細(xì)胞的數(shù)量及其分化并調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能[30]；在生殖系統(tǒng)，前列腺分葉所需的祖細(xì)胞有Notch1的表達(dá)，前列腺間質(zhì)細(xì)胞的生長也需Notch2和Dlk1表達(dá)[31]，維持睪丸間質(zhì)祖細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)精子生成，通過肌動蛋白獨立的細(xì)胞質(zhì)流和卵母細(xì)胞的細(xì)胞化來控制卵母細(xì)胞的生長等[32-33]；此外，有人報道Notch信號還可調(diào)節(jié)皮膚上皮細(xì)胞的黏附、增殖、毛囊或乳頭狀突起的分化和穩(wěn)態(tài)等[34]。

3 Notch信號通路與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)系

Notch信號通路在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中和成人大腦中神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞再生均有調(diào)節(jié)作用[35]。有文獻(xiàn)顯示Notch信號可以抑制發(fā)育中神經(jīng)元的軸突生長，反之，抑制Notch信號可促進(jìn)軸突延長，而且Notch信號在體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中的激活與轉(zhuǎn)錄因子Hes1和Hes5的表達(dá)增加有關(guān)[36]，Hes轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)與細(xì)胞分化相關(guān)的多個基因的表達(dá)，其中之一就是堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子神經(jīng)元素3(neurogenin3，Ngn3)，神經(jīng)元中Notch信號的活化使Ngn3表達(dá)減少，而Ngn3參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同發(fā)育過程。在脊髓發(fā)育中，Ngn3表達(dá)在膠質(zhì)前體細(xì)胞中，并參與成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的正常分化[37]。在雞胚中，Ngn3可促進(jìn)早期視網(wǎng)膜的神經(jīng)形成[38]。在下丘腦，Ngn3可調(diào)節(jié)數(shù)個神經(jīng)元群的分化，其中包括促黑皮素(proopiomelanocortin，POMC)神經(jīng)元和神經(jīng)肽Y(neuropetideY，NPY)神經(jīng)元，它們在維持能量平衡和控制食物攝入中起重要作用[39]。在海馬神經(jīng)元中，Ngn3促進(jìn)樹突生長并調(diào)節(jié)傳入性GABA能突觸的數(shù)量。此外，Notch信號通路在神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell，NSC)的維持和分化中也起著重要作用，通過旁側(cè)抑制作用使最初的同質(zhì)細(xì)胞群分化為不同類型的細(xì)胞，在哺乳動物大腦發(fā)育的生發(fā)區(qū)，NSCs起初只是進(jìn)行增殖，然后部分細(xì)胞亞群開始進(jìn)行神經(jīng)細(xì)胞的分化，而其他細(xì)胞仍保持為NSCs，在此過程中，NSCs亞群表達(dá)原神經(jīng)基因(如Mash1/Ascl1、Ngn1、Ngn2等)來誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的分化。在這些進(jìn)行神經(jīng)細(xì)胞分化的細(xì)胞中，Notch配體如Dll1表達(dá)上調(diào)，其反饋性激活臨近細(xì)胞的Notch信號通路，致使臨近細(xì)胞的神經(jīng)分化被抑制從而保持為NSCs。對于哺乳動物的神經(jīng)前體細(xì)胞，Notch信號通路的活化在不同細(xì)胞發(fā)育時間上發(fā)揮著兩個截然不同的效應(yīng)，即Notch信號在神經(jīng)元形成期間抑制神經(jīng)元形成，促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的維持[40]。此外，Notch信號可促進(jìn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜的膠質(zhì)細(xì)胞再生。

4 Notch信號通路與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

4.1 阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD) AD是大腦皮質(zhì)的一種變性疾病，其起病隱襲，癡呆進(jìn)行性發(fā)展，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、抽象思維和計算損害、人格和行為改變等，嚴(yán)重影響患者的生活和社會能力。此病病因不明，可能與遺傳、環(huán)境、年齡等多種因素有關(guān)。有人提出，與年齡相關(guān)的人類疾病中出現(xiàn)Notch基因的表達(dá)，表現(xiàn)最顯著的就是AD，這是由于Notch信號的傳導(dǎo)和淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的處理都需要γ-分泌酶切割[41]。一項原位雜交研究顯示編碼Notch和早老素的mRNA在正常大腦的海馬和內(nèi)嗅神經(jīng)元中有明顯表達(dá)，而且在皮層神經(jīng)元和浦肯野細(xì)胞中也有表達(dá)。值得注意的是，Notch的切割在AD患者的腦組織中明顯增加，而且一些研究已經(jīng)提出，在正常大腦中分解Notch1和APP的γ-分泌酶的活性增加與年齡相關(guān)，而年齡是散發(fā)型AD的危險因素[42]。此外，家族性AD相關(guān)的早老素基因突變的神經(jīng)元培養(yǎng)常常顯示Notch信號出現(xiàn)異常改變[43]，一些研究也報道了Notch與APP之間的相互作用導(dǎo)致AD進(jìn)行性的神經(jīng)退行性變[44]。不幸的是，到目前為止γ-分泌酶抑制劑對AD的潛在治療作用仍不是很明確。

4.2 伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL) CADASIL是一種全身性的動脈病，臨床上以中年起病、反復(fù)發(fā)作的皮質(zhì)下缺血性腦卒中、偏頭痛、精神異常、逐漸出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死和癡呆為特征，是家族性腦卒中和血管性癡呆的原因之一。有研究證實，CADASIL的發(fā)生與19q12上Notch3基因的多位點突變有關(guān)，Notch3的大部分突變發(fā)生在其胞外EGF樣重復(fù)序列的半胱氨酸殘基處，使二硫鍵形成受損，這可能是引起腦內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞的基底膜內(nèi)出現(xiàn)Notch3胞外區(qū)成分異常沉積的原因，這些異常沉積物在電子顯微鏡下為顆粒狀嗜鋨物質(zhì)[45]。還有證據(jù)表明，由邊緣酶引起的Notch3受體EGF樣重復(fù)序列中O型巖藻糖殘基的糖基化障礙出現(xiàn)在CADASIL患者的Notch3突變體中，這可能影響配體的相互作用或轉(zhuǎn)運[46]。但是CADASIL相關(guān)的Notch3突變是否導(dǎo)致Notch3信號功能的缺失或增強還不是很清楚。

4.3 神經(jīng)膠質(zhì)瘤 神經(jīng)膠質(zhì)瘤是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(包括放射狀膠質(zhì)細(xì)胞)的腦部腫瘤，包括室管膜瘤、少突膠質(zhì)瘤和星形細(xì)胞瘤。上述疾病瘤細(xì)胞常呈浸潤性快速增長，且由于其對化療和放療不敏感且復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較差。有人提出Notch信號可能參與了神經(jīng)膠質(zhì)瘤的形成和/或惡化，例如，神經(jīng)干細(xì)胞系Notch受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)區(qū)的過度表達(dá)足以將其轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€致癌細(xì)胞系[47]。還有研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤即最惡性膠質(zhì)瘤其特點之一就是異常的Notch信號導(dǎo)致表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)異常[48]。雖然不是所有神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生均源于Notch信號的中斷，但Notch信號與維持腫瘤干細(xì)胞及促進(jìn)其增殖密切相關(guān)，當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)瘤，尤其是浸潤性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的兩個特征性過程即缺氧和血管生成發(fā)生時，Notch信號就會被活化。Notch信號在低惡性級別的腫瘤中可能呈中度表達(dá)并且為非活性的，但在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中則高度表達(dá)且具有活性，而且Notch信號通過維持腫瘤干細(xì)胞的相對靜止?fàn)顟B(tài)來增強神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抗輻射性，從而使這些細(xì)胞對治療不敏感[49]。然而，Notch信號也可能限制腦膠質(zhì)瘤的生長及嚴(yán)重程度，如在一些髓母細(xì)胞瘤中，Notch1可抑制其生長，這可能與其環(huán)境依賴性有關(guān)。

4.4 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS) MS是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為空間和時間的多發(fā)性，其確切病因及發(fā)病機制仍不明確。在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，MS病變部位反應(yīng)性增生的星形膠質(zhì)細(xì)胞有Jagged1的表達(dá)，少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞有Notch1和HES5表達(dá)。 Nakahara等[50]研究發(fā)現(xiàn)人類MS病變部位的脫髓鞘軸突上有大量的Contactin蛋白表達(dá)，而且在少突膠質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞中Notch1被激活，其抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化，從而導(dǎo)致髓鞘再生失?。淮送?，由于軸突是F3/Contactin表達(dá)的1個主要位點，MS損傷部位的髓鞘再生失敗可能也反映了Contactin/Notch1依賴的少突膠質(zhì)細(xì)胞分化活性的喪失。也有人在大鼠脫髓鞘疾病模型的研究中發(fā)現(xiàn)，Notch信號的活化阻止了少突膠質(zhì)細(xì)胞分化及隨后的髓鞘再生，最終導(dǎo)致膠質(zhì)瘢痕形成[51]。

4.5 缺血性腦損傷 Notch信號通路參與缺血性腦損傷機制的研究正日益受到重視，其通過多種機制對缺血性腦損傷產(chǎn)生影響。首先，神經(jīng)元中Notch的表達(dá)與腦卒中后細(xì)胞凋亡水平有關(guān)[52]，Notch信號可通過增加細(xì)胞凋亡級聯(lián)、活化小膠質(zhì)細(xì)胞及刺激炎性細(xì)胞浸潤來誘導(dǎo)腦缺血后的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，這表明阻斷Notch信號可能防止神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。另有文獻(xiàn)報道，七氟醚預(yù)處理可活化Notch信號，使其通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡來對短暫性腦缺血起保護(hù)作用[53]。其次，Notch信號在缺血性腦損傷部位活化和募集淋巴細(xì)胞，引起淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生來促進(jìn)免疫炎性反應(yīng)，因此封鎖Notch信號可能通過抑制免疫反應(yīng)來減少非細(xì)胞自主性的神經(jīng)細(xì)胞死亡。第三，Notch信號可能參與了神經(jīng)損傷后的反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生，尤其是子代細(xì)胞中神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)陽性細(xì)胞的增生，而γ-分泌酶抑制劑抑制Notch信號后可減少腦梗死周圍區(qū)的反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生[54]。最近有人報道，Notch信號可上調(diào)Olig2的表達(dá)，并促進(jìn)Olig2定位于體內(nèi)GFAP陽性反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞的核內(nèi)，而Olig2對于反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生是必不可少的[55]。

4.6 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病 Notch信號與神經(jīng)系統(tǒng)疾病間的聯(lián)系還體現(xiàn)在朊蛋白病中，患有朊蛋白病的小鼠皮層中可見NICD蛋白升高，且伴有朊蛋白異構(gòu)體PrPSc(一種蛋白質(zhì)侵染顆粒，具有傳染性)水平升高，它們具有時間相關(guān)性，值得注意的是，Notch1 mRNA的豐富表達(dá)及NICD的轉(zhuǎn)位與神經(jīng)元的樹突萎縮有關(guān)，而且用γ-分泌酶抑制劑(并加用奎納克林降低PrPSc水平)治療感染朊蛋白的小鼠可防止樹突萎縮[56]。此外，有實驗研究顯示Notch4活性的增加會導(dǎo)致腦動靜脈畸形樣的血管發(fā)育異常，這意味著Notch4活性的增加是人類腦動靜脈畸形的一個潛在的分子病因[57]。還有研究顯示Presenilin1缺陷的小鼠由于皮層神經(jīng)元的過度遷移而導(dǎo)致全腦部皮層發(fā)育不良，這可能與Cajal-Retzius神經(jīng)元上Notch1的分布改變有關(guān)[58]。

綜上所述，Notch受體與配體結(jié)合激活Notch信號通路來完成細(xì)胞間的通信，它在一定程度上決定著不同細(xì)胞類型的命運，影響全身多個組織器官的生長發(fā)育，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育，Notch信號通路的各個組成部分的異?？蓪?dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。由此可見，揭示Notch信號通路調(diào)控的機制，了解Notch信號功能的多樣性，有助于對不同Notch信號異常所致的病變提出更具針對性的治療方法。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.015

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